35.2. Шизофрения: этиология и анализ условий возникновения

Фред Рист, Ганс Ватцль и Рудольф Коэн

1. Эпидемиология

Поиск причин расстройства начинают с установления связи между возникновением заболевания и наличием или отсутствием определенных переменных.

Таким образом, различия в клиническом определении диагнозов объясняют значительную часть различий, которые были обнаружены при сравнении различных культур. И при лонгитюдном рассмотрении заболеваемость шизофреническими расстройствами остается неизменной: в соответствии с больничной статистикой, использующей на протяжении десятилетий одни и те же критерии диагностики шизофрении, повышения или понижения частоты заболеваемости на протяжении довольно продолжительного периода времени не наблюдалось.

Какие выводы для этиологии можно сделать из этих эпидемиологических данных? Постоянство показателей заболеваемости для различных регионов, времен и обоих полов по сравнению с другими заболеваниями вызывает удивление. Ни экономические, ни культурные, ни этические факторы, кажется, не оказывают влияния на риск заболеть шизофренией. Это указывает на превалирующее значение генетических факторов возникновения шизофрении.

2. Генетика

Факт участия генетических факторов в возникновении шизофрении принадлежит к наиболее устоявшимся положениям этиологических исследований (ср. также главу 10). И степень участия этих факторов при возникновении расстройства тоже оценивается достаточно точно. Здесь внесли свой вклад исследования степени родства и частоты заболевания, исследования близнецов и приемных детей. Установлено, что у биологических родственников лиц, заболевших шизофренией, риск заболеть выше, чем у других, причем вероятность заболевания тем выше, чем ближе степень родства. Готтесман провел повторный кумулятивный анализ большого количества исследований, осуществленных между 1920 и 1987 годами (ср. McGue & Gottesmann, 1989). Он констатировал, что самый высокий риск (48% или 46%) заболеть — у однояйцевого близнеца больного шизофренией и у ребенка, у которого оба родителя больны шизофренией, у ребенка же, имеющего одного из больных родителей, этот риск составляет только 13%.

В исследованиях близнецов показатели конкордантности для однояйцевых и двуяйцевых близнецов зависят от диагностических критериев, методов определения зиготности и отбора близнецовых пар.

При исследованиях приемных детей сопоставление между генетически отягощенными и неотягощенными приемными детьми тем показательнее, чем дольше была возможность наблюдения за этими детьми. До сих пор группы риска исследовались пусть с методологической точки зрения и достаточно тщательно, но все же на протяжении слишком короткого периода возраста риска, чтобы можно было проверить различные гипотезы. Имеющиеся исследования (ср. Kendler & Diehl, 1993), однако, показали у приемных детей от матерей, больных шизофренией, повышенную частоту заболевания шизофренией и расстройствами, относящимися к «спектру шизофренических расстройств». В то время как в большинстве этих исследований особо отмечается значение генетического фактора, в исследовании приемных детей Тиенари (Tienari, 1991) было предположено наличие и негенетических факторов, участвующих в возникновении заболевания. Это исследование было посвящено психическому здоровью приемных родителей. Если затем разделить семьи на те, которые «здоровы», и те, которые «больны», то окажется, что у приемных детей с повышенным риском в здоровых семьях шизофренические расстройства развиваются реже, чем в «больных» семьях. Конечно, это влияние внешней среды не является специфичным для шизофрении, ибо в «больных» семьях и другие расстройства, например невротические, у приемных детей встречаются чаще.

Данные генетической эпидемиологии, исследования близнецов и приемных детей подтвердили генетически передающуюся диспозицию шизофрении. Но и у однояйцевых близнецов, один из которых заболел шизофренией и генетическое наследство которых полностью идентично, риск для другого тоже заболеть шизофренией составляет не более 50%.

3. Биохимические факторы

Поиск у больных шизофренией анатомических изменений головного мозга еще со времен Крепелина является основой этиологических исследований. Любопытно, что уже тогда было сделано предположение о структурных изменениях в височных и лобных областях. Современные томографические методы нейрорадиологии позволяют точнее определять изменения размера отдельных областей мозга. Новый метод вызвал за последние годы значительный рост числа соответствующих исследований. Чаще всего сообщается об увеличении боковых желудочков головного мозга; некоторые исследователи указывают также и на увеличение третьего и четвертого желудочков. Использование магнитно-резонансной техники дополнило эти данные определением объема отдельных структур мозга; так, есть сообщение об уменьшении объема височных долей (ср. обзор Cannon & Marco, 1994).

Так как лишь в некоторых работах одновременно проводятся измерения различных отделов мозга, то найти закономерные взаимосвязи между этими множественными отклонениями от нормы не представляется возможным. Там, где эти взаимосвязи обнаруживаются, атрофические знаки кажутся глубоко независимыми друг от друга. Если определяют процент испытуемых с признаками структурных изменений головного мозга, то атрофические изменения разнообразного вида и различной степени выраженности выявляются обычно примерно у трети пациентов, больных шизофренией (ср. Gattaz, Kohlmeyer & Gasser, 1991). Пациенты с морфологическими изменениями мозга отличаются от пациентов, больных шизофренией, но без этих аномалий, более явно выраженной негативной симптоматикой и более неблагоприятным течением болезни. Однако было замечено, что органические аномалии головного мозга не увеличиваются в процессе болезни.

Таким образом, если эти органические изменения не прогрессируют, тогда они должны иметь место уже к началу расстройства.

4. Нейрокогнитивные дефициты

Позитивные симптомы, такие как формальные расстройства мышления и галлюцинации, несмотря на их многостороннее содержательное оформление, уже Блейлер и Крепелин объясняли несколькими основополагающими нарушениями интеллектуальных и психических функций. Таким основополагающим расстройством для Блейлера была, например, потеря «ассоциативных связей»; Крепелин объяснял расстройства процесса мышления недостаточностью функций внимания. И жалобы больных шизофренией на то, что им сложно поддерживать разговор, они легко отвлекаются от обсуждаемой темы и что им необходимы большие усилия для продолжительного поддержания концентрации внимания, — все это указывает на большое значение расстройств переработки информации и внимания при шизофрении.

Повышенная отвлекаемость больных шизофренией отмечается во многих исследованиях. Так, например, при различных отвлекающих условиях изучались кратковременная память и способность к дихотическому прослушиванию (ср. Straube & Oades, 1992).

Второй большой темой экспериментально-психологического исследования шизофрении являются нарушения мышления. Они довольно широко изучались в последние годы в аспекте ассоциативных сетей (assoziativen Netzwerke). В многочисленных исследованиях ассоциаций, которые проводятся с 30-х годов, испытуемые с диагнозом «шизофрения» реже называли в ответ на слово-раздражитель обычное слово, чем здоровые испытуемые. При повторных опытах с теми же словами их ассоциации заменялись новыми чаще, чем ассоциации у здоровых испытуемых. В рамках сетевых подходов эти данные интерпретировались как свидетельство того, что у пациентов с шизофренией отсутствует тормозящее влияние в процессе образования ассоциаций. Определенную ограниченность исследований ассоциаций в последние годы преодолела психолингвистика с помощью задач на выбор тех или иных слов («lexical decision tasks»). Так, например, испытуемым с помощью тахистоскопа предъявляется некоторая последовательность букв, в которой присутствуют как слова, так и бессмысленный набор букв, и им необходимо отличить слова от не-слов. Для исследования процессов торможения и ассоциативного «проторения» в семантических сетях перед целевым словом предлагались слова с различными ассоциативными связями. По сравнению с предъявлением не родственного слова предъявление семантически родственного слова ускоряло узнавание целевого слова. При этом оказалось, что именно пациенты с нарушенным мышлением, которые при диагностике продуктивности скорее терпели неудачу, в этом эксперименте показывали более выраженный семантический эффект ассоциативного «проторения». И предъявление слов, которые были связаны с целевым словом только через промежуточные звенья, уже приводило пациентов с нарушениями мышления к эффекту ассоциативного «проторения» (ср. Spitzer, 1993).

Исследования нейрокогнитивных факторов оказали существенное концептуальное и практическое влияние на понимание клинической картины расстройства, например они выявили ответное воздействие формальных расстройств мышления на процессы семантической активизации. Поскольку такие исследования ограничиваются сравнением больных шизофренией с контрольной группой, невозможно решить, представляют собой найденные отклонения от нормы только сопутствующие явления острого заболевания или действительно указывают на основное расстройство. Для этого потребовалось бы доказать наличие таких отклонений от нормы еще до начала болезни. Но так как болезнь, как показала рабочая группа Хефнера, зачастую начинается в виде неспецифических симптомов за несколько лет до первичного обращения за помощью, то этого доказать не удается. В качестве альтернативы предлагаются три стратегии: обследование пациентов в состоянии ремиссии, обследование детей родителей, больных шизофренией, и обследование шизотипических лиц. И в таких исследованиях отмечают расстройства процессов внимания. Их цель — идентифицировать способы когнитивной переработки, которые объясняют различные этапы во взаимодействии генетического риска и дополнительных перегрузок биологического и психосоциального рода при возникновении шизофрении.

5. Психосоциальные факторы

5.1. Преморбидные условия социализации

Ретроспективный опрос с целью выявления особых условий развития лиц, позднее заболевших шизофренией, обладает ограниченным значением, так как он из-за целого ряда факторов может дать искаженные данные (дополнительно о социализации см. главу 14). Более надежная информация о ситуации в семье тех, кто позднее заболел шизофренией, содержится в сообщениях, сделанных до начала заболевания. В уже упомянутом датском лонгитюдном исследовании детей, у которых матери были больны шизофренией, в школьном возрасте оценка их поведения производилась учителями. У юношей, которым позднее был поставлен диагноз «шизофрения», было зарегистрировано значительно больше нарушений школьной дисциплины; но они же оценивались как более тревожные и склонные к уединению (John, Mednick & Schulsinger, 1982). Информация о детях, которые позднее диагностировались как заболевшие шизофренией, содержится также в записях консультационных центров по вопросам воспитания в городах Бостон и Сент-Луис (ср. Straube & Oades, 1992). В качестве преморбидных свойств лиц, позднее заболевших шизофренией, в бостонском исследовании подчеркивались социальный уход, недостаточный контроль импульсов и тенденция к причудливым способам поведения. В Сент-Луисе, напротив, в качестве таких особенностей было выделено прежде всего антисоциальное и невротичное поведение. Именно эта различная характеристика преморбидной личности указывает на существенную ограниченность этих исследований: обследовались только те, кто обращался в консультационные центры по вопросам воспитания, т. е. лишь малая часть больных шизофренией, а значит, эти группы следует признать нерепрезентативными.

В копенгагенском исследовании групп риска (Mednick & Silverton, 1988) был сделан вывод, что матери тех детей, которые позднее заболели шизофренией, отличались меньшей ответственностью и меньшей эмоциональной стабильностью, чем матери детей, позднее не имевших отклонений от нормы или заболевших шизотипическим расстройством личности. Представители психоанализа уже давно пытаются идентифицировать нарушенные отношения между родителями и детьми, которые ответственны за возникновение в последующем шизофрении. Известна концепция «double bind» («двойной связи») (Bateson, Jackson, Haley & Weakland, 1956), которая выделяет особо неблагоприятную форму коммуникации между родителями и детьми. Признаком коммуникации по паттерну «double bind» является одновременная передача детям противоположных «посланий», например вербально выраженное расположение или симпатия (Zuneigung) при невербально выраженном неприятии (Ablehnung). Этот подход нашел большое количество сторонников, однако в немногочисленных эмпирических исследованиях не удалось доказать ни того, что такие способы коммуникации могут быть идентифицированы с достаточной степенью достоверности, ни того, что эти способы чаще встречаются у матерей пациентов, больных шизофренией (ср. Angermeyer, 1978; Hirsch, 1979).

Намного легче, нежели концепцию «двойной связи», можно эмпирически проверить предположение, что для семей, где есть больной шизофренией, характерен недостаток ясности коммуникаций между ее членами. Так, Винн и Зингер обнаружили явные различия в коммуникативном поведении родителей пациентов с шизофренией и родителей детей без отклонений от нормы. Эти различия были выявлены на основе многозначного теста, который должны были заполнить родители. Они были настолько ярко выражены, что бОльшая часть семей была правильно классифицирована только на основе протоколов. Такие исследования стиля мышления и речи родителей пациентов с шизофренией хотя и помогли уточнить компоненты нарушенных коммуникаций, но все же им не удалось однозначно указать, какое именно значение имеют эти нарушения для развития шизофрении. Проблема состоит, во-первых, в том, что такие нарушения могут возникнуть как следствие психического заболевания одного из членов семьи, а во-вторых, в том, что непосредственная коммуникация между членами семьи и пациентом редко становилась предметом исследования.

Оба эти замечания не относятся к проспективному исследованию Гольдштейна (Goldstein, 1985). Это лонгитюдное исследование охватило родителей 50 детей, которые обратились в консультационные центры из-за трудностей воспитания детей. С помощью метода, близкого к тому, которым пользовались Винн и Зингер, оценивалось наличие нарушений мышления и речи. С помощью отзывов родителей о своем ребенке оценивался «аффективный стиль» («der affektive Stil») самих родителей. Дети родителей, обращавшихся тогда в консультационные центры, были еще раз обследованы во взрослом возрасте. Для родителей, дети которых теперь страдали психическими расстройствами, тогда в большей степени были характерны коммуникативные нарушения, чем для родителей детей, у которых потом не обнаружилось отклонений от нормы. При этом характеристики непосредственной интеракции имели наибольшее прогностическое значение. Правда, диагностическая категоризация при этом основывалась на широком понятии «спектр шизофренических расстройств». После этого исследования стали широко пользоваться понятиями коммуникативных расстройств и отвергающего аффективного стиля для характеристики особенностей родителей испытуемых, у которых во взрослом возрасте развились близкие к шизофрении расстройства.

5.2. Психосоциальные стрессы

Первые эмпирические исследования взаимосвязи между психосоциальными стрессорами и риском заболевания больше всего внимания уделяли принадлежности к тому или иному социальному слою (см. об этом также главы 16 и 17). В одном исследовании (Faris & Dunham, 1939) сообщалось, что в Чикаго частота заболеваний шизофренией выше всего в том районе в центре города, в котором проживают преимущественно представители низших слоев общества. В более благоустроенных и привилегированных районах города частота заболеваний снижалась. За этой основополагающей работой последовали другие многочисленные исследования, которые также нашли аналогичную взаимосвязь между частотой заболевания и социально-экономическим статусом. При общепринятом делении общества на низшие, средние и высшие слои уровень заболеваемости между высшими и низшими слоями распределился в соотношении 1:3 (ср. Eaton, Day & Kramer, 1988). Связь между уровнем жизни и частотой заболевания наглядно проявляется только среди жителей больших городов, в небольших городах она ослабевает, а в сельских районах и вообще не прослеживается.

Для объяснения этих данных традиционно пользуются двумя подходами: согласно гипотезе «social stress» («социального стресса») или «social causation» («социальной обусловленности») за повышенный уровень заболеваемости шизофренией ответственна жизнь в тяжелых психосоциальных условиях. Напротив, неэтиологическое объяснение предлагает гипотеза «social drift» («социального дрейфа») или «social selection» («социальной селекции»): уже в преддверии собственно болезни больной шизофренией вследствие нарушения способности исполнения своей роли начинает опускаться, дрейфовать в более низший социальный слой или не принимает участия в улучшении условий жизни, которое обычно происходит при смене поколений в семье. Уже в 60-е годы было предложено проводить сопоставление социально-экономических статусов больных шизофренией и их отцов. Новый методологический подход нашли Доренвенд, Левав, Шроут и др. (Dohrenwend, Levav und Shrout et al., 1992), сопоставив разные этнические группы переселенцев в Израиле, обладающие разной степенью привилегированности. В соответствии с гипотезой «социальной селекции» ожидалось, что европейские евреи, вообще лучше образованные и в большей степени ориентированные на успех, достигнут более высоких слоев, в то время как больные шизофренией останутся в низших слоях. На самом же деле среди представителей низших слоев этой группы наблюдалась более высокая частота заболеваний шизофренией, чем у контрольной группы менее привилегированных евреев, переселившихся из Северной Африки.

На материале клинических наблюдений была сформулирована гипотеза, что в этиологии шизофренических расстройств в качестве психосоциального стрессора могут принимать участие изменяющие жизнь события. Для перепроверки одной из таких взаимосвязей регистрировались жизненные события, произошедшие до начала шизофрении. Так как исследования проводились только ретроспективно, то не всегда можно было решить, какие события были следствием измененного из-за болезни поведения пациента, какие произошли независимо от этого и в какой степени были искажены воспоминания. Поэтому для контроля сравнивалось количество таких жизненных событий перед началом психоза по отношению или к контрольной группе, или к другим периодам жизни самих же пациентов. В ряде исследований сообщалось о накоплении жизненных событий перед началом заболевания, причем по возможности различались события, обусловленные расстройством и независимые от него (Brown & Birley, 1968; Day, Nielsen & Korten et al., 1987). Эти исследования из-за их ретроспективности и неудовлетворительных условий контроля имели тот недостаток, что осталось непроясненным этиологическое, специфическое именно для шизофрении значение таких событий. Их влияние на возникновение расстройства кажется все же менее явным, чем при аффективных расстройствах.

Более серьезно обоснована взаимосвязь между изменяющими жизнь событиями и «рецидивом», т. е. вновь возникающим острым симптомом после первичного заболевания. Вентура, Нюхтерлейн, Лукофф и Хардести (Ventura, Nuechterlein, Lukhoff & Hardesty, 1989) проспективно исследовали группу первично заболевших пациентов ежемесячно в течение года после их выписки из больницы. Пациенты, у которых случился рецидив, пережили в течение месяца перед повторным помещением в клинику больше стрессов, чем в предыдущие месяцы, и больше, чем у пациентов, у которых не наблюдалось рецидива за контрольное время. Это и другие проспективные исследования (например, Malla, Cortese, Shaw & Ginsberg, 1990; см. прим. 35.2.1) позволили сделать вывод о связи между риском рецидива и психосоциальными стрессами. На примере пациентов, живущих со своими родственниками, удалось доказать влияние эмоционального климата на риск рецидива. Соответствующие работы о «выраженных эмоциях» («expressed emotion») подчеркнули незначительный риск рецидива у тех пациентов, родственники которых имели установку на толерантность и принятие, и повышенный риск у тех пациентов, чьи родственники были склонны к критике и чрезмерной заботе. Эти работы представлены в разделе «Лечение шизофренических психозов», поскольку в них содержатся терапевтические рекомендации.

Примечание 35.2.1. Исследование риска рецидивов у больных шизофренией (Malla et al., 1990)

Постановка вопроса

Повышают ли изменяющие жизнь события риск рецидивов у больных шизофренией?

Во время исследования необходимо принять во внимание следующие соображения:

а) должно быть твердо установлено, что рассматриваемые стрессоры не являются зависимыми от симптомов, т. е. следствием психотической симптоматики;

б) из-за возможного искажения воспоминаний жизненные события должны исследоваться не ретроспективно, а проспективно.

Метод:

- Выборка: 21 пациент с шизофренией (DSM-III-R) после выписки из стационара обследовались в течение года по крайней мере через каждые две недели.

- Метод исследования: в каждый назначенный срок по стандартной программе собирались следующие данные: жизненные события, незначительные стрессы, психотическая симптоматика. Жизненные события и стрессы подразделялись на симптомозависимые и симптомонезависимые. При этом каждое регистрируемое событие оценивалось в зависимости от того, могло ли оно быть обусловлено психотической симптоматикой (зависимым событием может быть, например, потеря работы) или нет (например, кража в квартире).

- Определение рецидива: повторное появление позитивных симптомов в течение по крайней мере одной недели.

События

При сравнении групп оказалось, что у пациентов с рецидивами больше жизненных событий, чем у пациентов без рецидивов (см. табл. 35.2.1). При этом речь идет не о последствиях повторного возникновения симптомов, а о событиях, независимых от симптомов. Дополнительное сравнение, проведенное через три месяца, показало накопление событий во время, предшествующее рецидиву, как по сравнению с другими временными отрезками у пациентов с рецидивами, так и по сравнению с тем же контрольным периодом у стабильных пациентов (см. табл. 35.2.2). Особенно важными оказались события в семейных отношениях или социальных отношениях вообще. Даже с учетом того, что исследование статистически недостаточно показательно, оно подтверждает влияние психосоциальных стрессов на риск рецидива.

Таблица 35.2.1. Среднее количество жизненных событий за год у пациентов с рецидивами (N = 7) и стабильных пациентов (N = 14) Пациенты с рецидивами Стабильные пациенты Независимые события 6,2 3,5 p < 0.05 Зависимые события 1,6 2,5 n. s. Общее количество событий 7,3 5,8 n. s. Примечание: Более крупные и более мелкие события объединены.

Таблица 35.2.2. Среднее количество изменяющих жизнь событий Пациенты с рецидивами Стабильные пациенты Перед рецидивом Контрольное время Контрольное время Более крупные события 1,1 0,6 0,6 Более мелкие события 0,8 0,5 0,3 Все события 1,9 1,1* 0,9 * р < 0,06.

a) в течение трех месяцев до рецидива,

b) в течение других трех месяцев безотносительно к рецидиву,

c) в течение трех контрольных месяцев у стабильных пациентов.

---

6. Обзор

В соответствии с приведенными данными в риск заболевания шизофренией вносят свой вклад генетические факторы, повреждения головного мозга и психосоциальные перегрузки. Хотя генетические модели риска разработаны довольно хорошо, они могут лишь отчасти объяснить возникновение шизофрении. Это хорошо показывает дискордантность у близнецов с идентичной наследственностью. Данные о структурных изменениях головного мозга неоднородны и находят подтверждение лишь у части больных шизофренией. На сегодняшний день мы не можем утверждать, что определенные изменения в головном мозге обязательно связаны с возникновением шизофрении. Однако эти данные указывают на негенетические факторы окружающей среды, например осложнения во время беременности и при родах, которые могут вызвать патологические изменения головного мозга и, как следствие, отклоняющееся от нормы поведение. Изучение подгрупп шизофренических расстройств еще не привело к однозначному мнению относительно этиологии, как это можно было видеть на примере взаимосвязи между структурными изменениями мозга и негативной симптоматикой. С другой стороны, широко выраженные различия в течении и симптоматике шизофренических расстройств у различных подгрупп пациентов, которые не всегда согласуются с конвенциональной психиатрической классификацией, предполагают использование различных этиологических моделей.

Недостаточно систематических знаний у нас и о влиянии психосоциальных стрессовых факторов на возникновение шизофрении. Этот факт сам по себе удивителен, поскольку у заболевших отчетливо прослеживается связь между угрозой рецидива и изменяющими жизнь событиями, а также принимающего или отвергающего отношения родственников к заболевшему. С другой стороны, наличие того или иного психосоциального фактора риска установить сложнее, чем наличие генетических факторов или структурных повреждений мозга, так как такой фактор, как правило, нестабилен во времени, его воздействие с трудом можно выделить из комплекса других факторов и его значение подвержено индивидуальным изменениям. Ясно то, что психосоциальные факторы сами по себе так же мало способны вызвать шизофрению, как и генетические факторы, и аномалии головного мозга. По-видимому, на возникновение шизофренического расстройства оказывает влияние большое количество факторов риска. Разнообразные формы этого расстройства все же объясняются не просто доминированием одного из перечисленных факторов риска. Более убедительным кажется то, что многообразие возможного взаимодействия факторов риска определяет и различные картины болезни, и преморбидные отклонения от нормы, и течение болезни.

7. Литература

Angermeyer, M. (1978). 20 Jahre Double Bind: Versuch einer Bilanz. Psychiatrische Praxis, 5, 106-117.

Bateson, G., Jackson, D. D., Haley, J. & Weakland, J. W. (1956). Towards a theory of schizophrenia. Behavioral Science, 1, 251-264.

Brown, G. W. & Birley, J. (1968). Crises and live changes in the onset of schizophrenia. Journal of Health and Social Behavior, 9, 217-244.

Cannon, T. D. & Marco, E. (1994). Structural brain abnormalities as indicators of vulnerability to schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 20, 89-101.

Cohen, J. D. & Servan-Schreiber, D. (1992). Context, cortex, and dopamine: A connectionist approach to behavior and biology in schizophrenia. Psychological Review, 99, 45-77.

Cornblatt, B. A. & Keilp, J. G. (1994). Impaired attention, genetics, and the pathophysiology of schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 20, 31-46.

Day, R., Nielsen, J., Korten, A. et al. (1987). Stressful life events preceding the acute onset of schizophrenia: A cross-national study from the World Health Organization. Culture, Medicine and Psychiatry, 11, 123-205.

Dohrenwend, B. P., Levav, I., Shrout, P. E. et al. (1992). Socioeconomic status and psychiatric disorders: The causation-selection issue. Science, 255, 946-952.

Eaton, W. W., Day, R. & Kramer, M. (1988). The use of epidemiology for risk factor research in schizophrenia: An overview and methodologic critique. In M. T. Tsuang & C. Simpson (Eds.), Handbook of Schizophrenia (Vol. 3): Nosology, Epidemiology, and Genetics (pp. 169-204). Amsterdam: Elsevier.

Faris, R. E. L. & Dunham, H. W. (1939). Mental disorders in urban areas: An ecological study of schizophrenia and other psychoses. Chicago: University of Chicago Press.

Gattaz, W. F., Kohlmeyer, K. & Gasser, T. (1991). Computer tomographic studies in schizophrenia. In H. Hafner, W. F. Gattaz & W. Janzarik (Eds.), Search for the Causes of Schizophrenia (Vol. I., pp. 242-256). Heidelberg: Springer.

Goldstein, M. J. (1985). Family factors that antedate the onset of schizophrenia and related disorders: The results of a fifteen year prospective longitudinal study. Acta Psychiatrica Scandinavica, 71, 263-275.

Gottesman, I. I. (1991). Schizophrenia genesis: The origins of madness. New York: Freeman.

Grillon, C. H., Ameli, R., Chourchesne, E., Braff, D. L. (1991) Effects of task relevance and attention on P3 in schizophrenic patients. Schizophrenia Research, 4, 11-21.

Hafner, H. (1995). Was ist Schizophrenie? In H. Hafner (Hrsg.), Was ist Schizophrenie? (S. 1-56). Stuttgart: Fischer.

Harris, A. E., Benedict, R. H. B. & Leek, M. R. (1990). Consideration of pigeon-holing and filtering as dysfunctional attention strategies in schizophrenia. British Journal of Clinical Psychology, 29, 23-35.

Hirsch, S. R. (1979). Eltern als Verursacher der Schizophrenie: Der wissenschaftliche Stand einer Theorie. Nervenarzt, 30, 337-345.

Jablensky, A., Sartorius, N., Ernberg, G. et al. (1992). Schizophrenia: Manifestation, incidence and course in different cultures. Psychological Medicine, Suppl. 20.

John, R. S., Mednick, S. A. & Schulsinger, F. (1982). Teacher reports as a predictor of schizophrenia and borderline schizophrenia: A Bayesian decision analysis. Journal of Abnormal Psychology, 91, 399-413.

Kendler, K. S. & Diehl, S. R. (1993). The genetics of schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 19, 261-285.

Liebermann, J. A. & Koreen A. R. (1993). Neurochemistry and neuroendocrinology of schizophrenia: A selective review. Schizophrenia Bulletin, 19, 371-429.

Malla, A. K., Cortese, L, Shaw, T. S. & Ginsberg, B. (1990). Life events and relapse in schizophrenia: A one year prospective study. Social Psychiatry and Psychiatrie Epidemiology, 25, 221-224.

McGue, M. & Gottesman, I. I. (1989). Genetic linkage in schizophrenia: Perspectives from genetic epidemiology. Schizophrenia Bulletin, 15, 453-464.

Mednick, S. A. & Silverton, L (1988). High-risk studies of the aetiology of schizophrenia. In M. T. Tsuang & J. C. Simpson (Eds.), Handbook of Schizophrenia (Vol. 3.): Nosology, Epidemiology, and Genetics (pp. 543-562). Amsterdam: Elsevier.

Meehl, P. E. (1989). Schizotaxia revisited. Archives of General Psychiatry, 50, 707-714.

Rist, F. & Cohen, R. (1991). Sequential effects in the reaction times of schizophrenics: Crossover and modality shift effects. In S. R. Steinhauer, J. H. Gruzelier & J. Zubin (Eds.), Handbook of Schizophrenia (Vol. 5): Neuropsychology, Psychophysiology and Information Processing (pp. 241-272). Amsterdam: Elevier.

Spitzer, M. (1993). Assoziative Netzwerke, formale Denkstorungen und Schizophrenie. Nervenarzt, 64, 147-159.

Straube, E. R. & Oades, R. D. (1992). Schizophrenia. Empirical research and findings. San Diego: Academic Press.

Tienari, P. (1991). Interaction between genetic vulnerability and family environment: The Finnish adoptive family study of schizophrenia. Acta Psychiatrica Scandinavica, 84, 460-465.

Ventura, J., Nuechterlein, K. H., Lukhoff, D. & Hardesty, J. P. (1989). A prospective study of stressful life events and schizophrenic relapse. Journal of Abnormal Psychology, 98, 407-411.