НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Система гемостаза — замечательное достижение эволюции, которое постоянно поддерживает баланс между двумя разнонаправленными процессами: максимально быстрым образованием сгустка (тромба) с целью предотвращения потери крови в ответ на повреждение сосуда и сохранением при этом жидкого агрегатного состояния крови в циркуляции.

В медицине критических состояний нарушения гемостаза развиваются часто, степень их выраженности зависит от дерегулирующего действия на гомеостаз повреждающих факторов — травмы, инфекции, операции, медикаментов, а также компенсаторных возможностей сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Расшифровка ведущей роли нарушений гемостаза, в частности синдрома диссеми-нированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдрома), в патогенезе большинства критических состояний, требующих интенсивной терапии, и появ-ление в арсенале врача эффективных целенаправленных средств его коррекции — отличительная черта современной медицинской практики.

Клинически нарушения гемостаза проявляются чаще кровотечениями, реже тромбозами, но нередко существует одновременное проявление патологической кровоточивости и микротромбирования.

Физиология нормального гемостаза

Повреждение стенки кровеносного сосуда вызывает немедленную вазокон- стрикцию как самого повреждённого сосуда, так и смежных капилляров и артери- ол, что приводит к начальному замедлению кровотока в зоне повреждения. Далее взаимодействие нескольких функциональных компонентов приводит к образова-нию первичной тромбоцитарной пробки (сгустка), быстро стабилизирующейся нитями фибрина.

Тромбоциты при повреждении эндотелия вступают в контакт с субэндотелиаль- ным слоем коллагена, происходит адгезия (прилипание) тромбоцитов к коллагену, образуются тромбоцитарные гранулы с высвобождением серотонина, лизосомаль- ных ферментов, фибриногена и IV тромбоцитарного фактора, стимулируется синтез простагландина. Активированные тромбоциты агрегируют, образуя первичную тромбоцитарную пробку (первичный гемостаз). Количественные и качественные патологические изменения тромбоцитов проявляются кровоточивостью и кровоизлияниями. Время кровотечения — оптимальный скрининговый тест для оценки функциональной состоятельности тромбоцитов.

Коагуляционный каскад отвечает за формирование стабильного фибринового тромба. Факторы, составляющие его, перечислены в табл. 2-10.

Таблица 2-10. Факторы свёртывания Фактор 1 Фибриноген Фактор II Протромбин Фактор III Тканевой тромбопластин (тканевой фактор) Фактор IV Кальций Фактор V Акцелерин Фактор VII Проконвертин Фактор VIII Антигемофильный фактор Фактор IX Кристмас-фактор Фактор X Фактор Стюарта Фактор XI Плазменный предшественник тромбопластина Фактор XII Фактор Хагемана Фактор XIII Фибринстабилизирующий фактор

Синтез большинства факторов свёртывания происходит в печени. Фактор VIII, кроме печени, частично синтезируют мегакариоциты и эндотелиальные клетки. Факторы II, VII, IX и X витамин К зависимы, т.е. для их синтеза гепатоцитами необходим витамин К. Схема коагуляционного каскада свёртывания представлена на рис. 2-8.

Началом коагуляционного каскада служит взаимодействие фактора VII с тканевым фактором (III) в зоне повреждения (внешний путь свёртывания). Образующийся комплекс активированного фактора VII с тканевым фактором активирует факторы IX и X, что приводит к образованию тромбина.

Внутренний путь Внешний путь

(фактор контакта) (тканевые повреждения)

РШ

РХа

РУа

РХШа

РХШ

Рис. 2-8. Схема коагуляционного каскада.

Скрининговые тесты — протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и тромбиновое время — позволяют судить о состоянии звеньев коагуляционного гемостаза. Врождённые или приобретённые дефекты коагуляционного каскада служат причиной геморрагий в мозг, суставы, мягкие ткани и мышцы, желудочно-кишечных кровотечений.

Естественные антикоагулянты представлены двумя важнейшими факторами — антитромбином III и витамин К зависимыми протеинами С и 5. Антитромбин III ингибирует тромбин и фактор Ха, участвует в инактивации факторов 1Ха, Х1а, ХИа. Взаимодействуя с гепарином, антитромбин III значительно усиливает его анти- коагулянтный эффект. Активированный протеин С в соединении с протеином 5 оказывает антикоагулянтное действие на ферменты, ингибирующие факторы Уа и УШа (важные кофакторы прокоагулянтного процесса). Кроме этого, протеин С усиливает фибринолиз, ингибируя тканевой активатор плазминогена, облегчая переход плазминогена в плазмин. Важную роль играет протеин С в патогенезе

ДВС-синдрома. Дефицит антитромбина III, протеина С и протеина 5 (чаще бывает приобретённый, чем врождённый) сопровождается высокой частотой тромботических осложнений.

Фибринолиз (подобно коагуляции) — нормальный ответ на повреждение сосудистой стенки. Тканевой активатор плазминогена (1-РА), образуемый эндотелиальными клетками в ответ на их повреждение или стимуляцию тромбином, преобразует плазминоген в плазмин.

Эндотелиальные клетки в нормальных условиях ответственны за антитромбо- тическое взаимодействие между кровью и тканями, поддерживая жидкое состояние крови. Они продуцируют такие антикоагулянты, как гликозаминогликаны, гепаринсульфаты, тромбомодулин (активируют антитромбин III и протеин С), оксид азота и простагландин (ингибируют агрегацию тромбоцитов и способствуют вазодилатации), тканевой активатор плазминогена, инициирующий фибринолиз. Но эндотелиальные клетки способны в ответ на стимуляцию бактериальными эндотоксинами продуцировать на своей поверхности фактор Виллебранда и тканевой фактор, которые запускают коагуляционный каскад. Эти их свойства необходимо учитывать при проведении терапии нарушений гемостаза.

Лабораторный скрининг нарушений системы гемостаза

Тесты для оценки первичного гемостаза, выполняемые экстренно в условиях проведения интенсивной терапии, — это определение времени кровотечения и количества тромбоцитов. Агрегацию и адгезию тромбоцитов, содержание фактора Виллебранда исследуют в специализированных коагулологических лабораториях.

Процесс коагуляционного гемостаза можно оценить такими тестами, как АЧТВ, протромбиновое время и тромбиновое время, которые дают суммарную оценку некоторых факторов свёртывания крови. Раздельное определение факторов свёр-тывания возможно только в специализированных лабораториях.

Скрининг противосвёртывающей системы может быть осуществлён определением концентрации антитромбина III; другие тесты ингибирования свёртывания занимают длительное время, их проводят в специализированной лаборатории.

О состоянии фибринолитической системы можно судить, исследуя количество продуктов деградации фибриногена, мономеров фибрина, Б-димеров, а также с помощью специфических исследований содержания в плазме активаторов и инги-биторов фибринолиза.

Нормальные значения коагуляционных показателей приведены в табл.

Таблица 2-11. Показатели свёртывания крови Тест Норма АЧТВ 27,4-40,3 с Протромбиновое время 12,3-16,1 с Тромбиновое время Контроль ±3 с Фибриноген 1,7-3,1 г/л Р-димеры <0,25 мкг/мл Время кровотечения <8 мин

Окончание табл. 2-11 Факторы свёртывания II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII 50-150% Антитромбин III 80-120% Активированный протеин С 73-121% Протеин 3: общий 55-125% свободный 21-53% Фактор Виллебранда (антиген) 50-150%

Время кровотечения соответствует времени, которое необходимо для образо-вания тромбоцитарной пробки. Оно может быть удлинено при тромбоцитопении, дисфункции тромбоцитов и болезни Виллебранда, но никогда не удлиняется при коагулологических нарушениях (например, при гемофилии).

Подсчёт количества тромбоцитов необходимо включать в обязательный лабораторный скрининг у пациентов отделений интенсивной терапии. Следует помнить, что количество тромбоцитов может быть снижено в первые дни менструации.

АЧТВ отражает суммарное содержание всех факторов внутреннего пути свёр-тывания — от активации фактора XII до образования растворимого фибрина, кроме факторов VII и XIII. Удлинение АЧТВ отражает повышенную тенденцию к кровоточивости и может указывать на дефицит одного или нескольких факторов внутреннего звена гемостаза (например, VIII при гемофилии или болезни Виллебранда). Удлиняет АЧТВ терапия гепарином натрия или варфарином. Нарушения первичного гемостаза АЧТВ не отражает.

Протромбиновое время характеризует процесс формирования сгустка. Оно определяет сумму факторов свёртывания I, II, V, VII и X, составляющих внешний путь, и удлиняется при дефиците одного или нескольких из них. Этот показатель нередко используют для контроля терапии непрямыми антикоагулянтами (варфарином) — антагонистами витамина К, которые соответственно не действуют на фибриноген и фактор V. Более информативно в этих целях исследование протромбинового комплекса, который определяет только сумму факторов II, VII и X (для синтеза этих факторов необходим витамин К).

Тромбиновое время тестирует конечный этап тромбообразования. Его удлинение может говорить о фибриногенопении менее 1 г/л или о дисфибриногене- мии. Терапия гепарином натрия также удлиняет тромбиновое время.

Низкое содержание фибриногена может быть следствием сниженной его продукции или увеличенного потребления. Высокое содержание фибриногена — показатель острого воспалительного состояния, особенно печени, где происходит его синтез. Повышение концентрации продуктов лизиса фибриногена (продукты деградации фибрина, Б-димер) при одновременном снижении его количества говорит о развитии ДВС-синдрома.

Дефицит антитромбина III (наиболее мощного естественного протеолитиче- ского плазменного антикоагулянта) часто служит проявлением острой массивной кровопотери, неадекватно восполненной [без переливания свежезамороженной плазмы (СЗП)], или ДВС-синдрома, сопровождающего сепсис. Значительно реже уменьшение количества антитромбина III возникает как проявление наследствен-ного заболевания аутосомно-доминантного характера. Использование скрининго-вых тестов для дифференциальной диагностики приобретённых геморрагических синдромов или заболеваний, основным клиническим проявлением которых слу-жит патология системы гемостаза, показано в табл. 2-12.

Таблица 2-12. Исследование показателей гемостаза при некоторых заболеваниях и синдромах Тест Гемофилия Болезнь

Виллебранда Острый

двс-

синдром болезни

печени Гепарин

натрия Варфарин Тромбоциты Норма Норма Снижено Норма Норма Норма Фибриноген Норма Норма Снижен Снижен Норма Норма Протромбиновое

время Норма Норма Удлинено Удлинено Норма Удлинено АЧТВ Удлинено Норма или удлинено Норма или удлинено Норма или удлинено Удлинено Удлинено Тромбиновое время Норма Норма Удлинено Норма или удлинено Удлинено Норма

Однако перечисленные классические тесты мониторинга гемостаза, к сожалению, не дают интегральной, цельной картины его состояния, отражающей взаимо-действие многочисленных факторов. В интенсивной терапии зачастую необходимо знать о состоянии системы свёртывания крови у пациента в момент исследования как с целью выбора медикаментозных или трансфузионных средств коррекции, так и с целью оценки правильности терапии, проводимой для коррекции нарушений гемостаза. Метод тромбоэластографии позволяет быстро и надёжно получать данные, характеризующие как общее состояние гемостаза, так и состояние отдельных его звеньев при их патологических изменениях.

Метод тромбоэластографии основан на измерении физических параметров сгустка (тромба) в процессе его образования. С момента начала свёртывания и до его окончания и последующего лизиса с помощью электромеханического преоб-разователя регистрируют изменение плотности сгустка, которое в современных моделях тромбоэластографа передаётся на дисплей компьютера. Различают сле-дующие основные параметры тромбоэластографии (рис. 2-9):

К (мин) — время от начала свёртывания до образования первых волокон фибрина;

К (мин) — время изменения амплитуды свёртывания, его нарастания или замедления;

К+К — коррелирует со временем свёртывания крови, равным в норме 6-8 мин;

угол а — отражает скорость свёртывания крови, процесс полимеризации фибрина;

МА (мм) — максимальная амплитуда кривой, характеризующая силу и жёсткость образовавшегося сгустка, которые зависят преимущественно от функции и количества тромбоцитов и, в меньшей степени, от концентрации фибрина в крови;

ЕРЬ, ЬУЗО (%) - оценка степени фибринолиза.

Как видно из рис. 2-9, при гиперкоагуляционном синдроме временные показатели КиК укорачиваются, угол а и МА увеличиваются. Напротив, при гипокоагу- ляционном статусе КиК увеличиваются, угол а и МА уменьшаются. Кроме общей характеристики состояния гемостаза, по данным тромбоэластографии можно также судить и о нарушениях его отдельных звеньев. Так, при передозировке гепа-рина натрия будут удлинены и снижены все показатели тромбоэластограммы — К, К, а, МА; при тромбоцитопении К останется в пределах нормы, но К будет удлинено при сниженной МА; при усиленном фибринолизе # нормальное, но МА резко и длительно снижена ЕРЬ и ЬУЗО; при тромбоцитопатии и дисфункции тромбоцитов

Начало

Рис. 2-9. Варианты тромбоэластограммы: А — норма; Б — гиперкоагуляция; В — гипокоагуляция.

К удлинено, угол а и МА уменьшены. Возможность неоднократного выполнения тромбоэластографии, графическая её запись, минимальные затраты времени на исследование при очень небольшом объёме крови, необходимом для его выполне-ния, делают тромбоэластограф одним из обязательных атрибутов лабораторного оборудования экспресс-лаборатории отделений интенсивной терапии.

ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ ОТДЕЛЬНЫХ ФОРМ НАРУШЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

В медицине критических состояний полное коагулологическое исследование нередко не может быть выполнено из-за тяжести состояния больного, дефицита времени и экстренности оперативного вмешательства. Следует отметить, что подозрение на наличие кровотечения вследствие системного нарушения гемостаза в подавляющем большинстве случаев может быть исключено, если у пациента гема- токрит >30%, количество тромбоцитов >100х109/л, концентрация фибриногена >1,5 г/л и при этом АЧТВ и протромбиновое время не более чем на 3-5 с превышают верхние границы нормальных значений. При таких показателях возможно безопасное выполнение инвазивных процедур (катетеризации центральной вены или пункции артерии). В то же время кровотечение при этих показателях может указывать на дефект хирургического локального гемостаза (обычно после операции) или на развитие острого ДВС-синдрома.

Наиболее часто встречающиеся системные нарушения гемостаза, требующие интенсивной терапии, приведены в табл. 2-13.

Таблица 2-13. Нарушения гемостаза при критических состояниях Диагноз Патология гемостаза Болезни печени Снижение содержания всех факторов свертывания, кроме VII и фактора Виллебранда Уменьшение концентрации протеина С и 5 Уменьшение количества тромбоцитов и их дисфункция ДВС-синдром Дисфибриногенемия опн Дисфункция тромбоцитов Уменьшение концентрации антитромбина III ДВС-синдром Аортокоронарное шунтирование с использованием АИК Дисфункция тромбоцитов Уменьшение количества тромбоцитов Уменьшение концентрации фибриногена Уменьшение содержания факторов II, V, VII, X, XI ДВС-синдром ЧМТ, краш-синдром Повышение концентрации продуктов деградации фибрина ДВС-синдром Массивные трансфузии Уменьшение содержания факторов V и VII ДВС-синдром Варфарин Уменьшение содержания факторов II, VII, IX, X Уменьшение концентрации протеина С и 5 Гепарин натрия Тромбоцитопения Уменьшение содержания фактора Ха Тромболитическая

терапия Повышение концентрации продуктов деградации фибрина, плазмина Уменьшение содержания фибриногена ДВС-синдром Уменьшение содержания фибриногена Уменьшение количества тромбоцитов Уменьшение содержания протеина С и 5 Уменьшение концентрации антитромбина III Уменьшение содержания факторов V, VIII, IX, XI Повышение концентрации продуктов деградации фибрина

Минимально достаточное содержание плазменных факторов свёртывания в русле крови, необходимое для обеспечения гемостаза во время проведения опера-тивных вмешательств, иллюстрирует табл. 2-14.

Минимально достаточное содержание тромбоцитов составляет 80-100х109/л.

Таблица 2-14. Минимальное содержание факторов свёртывания, необходимое для хирургического гемостаза Фактор Гемостатический уровень, % нормы Фибриноген 50-100 Протромбин 40-50 Фактор V 10-30 Фактор VII 10-20 Фактор VIII 30-70 Фактор Виллебранда 20-50

Окончание табл. 2-14 Фактор IX 20-60 Фактор X 10-20 Фактор XI 20-80 Фактор XIII 10

Нарушения первичного гемостаза

К геморрагическим диатезам, вызванным поражением первичного гемостаза, относят тромбоцитопению (см. главу 9), болезнь Виллебранда и нарушения функции тромбоцитов. Характерные симптомы — геморрагические высыпания на коже или слизистых оболочках, появление синяков, петехий при минимальном воздействии. Интенсивная терапия необходима при локальных кровотечениях, особенно часто при носовом и меноррагии.

Тромбоцитопению, обусловленную поражением костного мозга (апластиче- ская анемия, гемобластозы, метастазы рака), регистрируют наиболее часто. Реже в практике врача интенсивной терапии встречаются больные, геморрагический тромбоцитопенический диатез которых обусловлен врождёнными причинами (синдром Вискотта-Олдрича, аномалия Мая-Хегглина) или радиационным поражением, дефицитом железа, витамина В12, хроническим алкоголизмом.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура — наиболее распространённая форма аутоиммунной тромбоцитопении, для которой характерно укорочение жизни тромбоцитов вследствие их повышенного потребления. Функция тромбоцитов не страдает. При появлении кровотечений или для их профилактики назначают глюкокортикоиды. Эффективно применение высоких доз внутривенного иммуноглобулина. Нередко, особенно при появлении осложнений глюко- кортикоидной терапии (синдром Иценко-Кушинга, гипергликемия) или рецидивов кровотечения, прибегают к спленэктомии. В день операции и в ближайшем послеоперационном периоде глюкокортикоидную терапию продолжают, отмена её должна быть постепенной (снижение дозы на 2,5-5 мг преднизолона в сутки). Трансфузии тромбоцитов не считают средством выбора, кроме крайне редких случаев (неэффективность консервативной терапии и необходимость предупреждения повышенной кровоточивости во время операции).

Иммунный конфликт служит также основой гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Организм пациента в ответ на введение гепарина натрия начинает образовывать антитела 1§С, которые связываются с Рс-рецепторами тромбоцитов, способствуя укорочению их жизни. Частота встречаемости такого конфликта —

5% лиц, получающих гепарин натрия. Тромбоцитопения развивается медленно, локальные кровотечения редки, в переливании тромбоцитов нет необходимости. При отмене гепарина натрия количество тромбоцитов восстанавливается в течение 2-5 дней.

Многие медикаменты, применяемые в интенсивной терапии, могут вызывать нарушения тромбоцитарной функции, но они, как правило, клинически незначимы. Лишь некоторые могут вызвать кровотечение.

Ацетилсалициловая кислота блокирует агрегацию тромбоцитов, ингибирование продолжается на протяжении всей жизни тромбоцитов в циркуляции (7-10 дней), следовательно, даже однократный приём ацетилсалициловой кислоты может на достаточно длительный срок блокировать важнейшую функцию первичного гемостаза. При необходимости выполнения операций в такой ситуации показано назначение десмопрессина, который временно (на три часа) устраняет удлинение времени кровотечения. Повторное назначение десмопрессина продляет его действие.

НПВП блокируют синтез тромбоксана А2 — важного медиатора агрегации тромбоцитов. Их действие также может быть нейтрализовано назначением дес- мопрессина.

Растворы декстранов снижают концентрацию в плазме фактора VIII, фактора Виллебранда, ингибируют функцию тромбоцитов, удлиняя время кровотечения. Несмотря на своё хорошее объёмозамещающее действие, переливание декстранов при острой массивной кровопотере или при наличии исходно напряжённого гемостаза (гемофилии, болезнях системы крови, болезнях печени и др.) в настоящее время должно быть сведено к минимуму.

Клопидогрел, тиклопидин, а также современные ингибиторы тромбоцитарно- го рецептора СРПЬ/Ша (абциксимаб), применяемые у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), перенёсших инсульт или инфаркт миокарда, вызывают дисфункцию тромбоцитов и повышают риск развития геморрагических осложне-ний. Практически всегда в этих случаях помогает назначение десмопрессина, за исключением ситуации применения ингибиторов СРНЬ/Ша. В последнем случае может возникнуть необходимость в трансфузии тромбоцитов.

Болезнь Виллебранда — наследуемый по аутосомно-доминантному типу гемор-рагический диатез, вызванный дефектом или отсутствием фактора Виллебранда в плазме. Фактор Виллебранда имеет две основные функции. Он необходим для образования тромбоцитарной пробки и защищает фактор VIII от расщепления в плазме. Существует три основных типа болезни Виллебранда (табл. 2-15).

Таблица 2-15. Болезнь Виллебранда: типы и терапия Фактор Виллебранда Терапия Количественный дефект Десмопрессин в большинстве случаев Качественный дефект Десмопрессин в легких случаях; концентраты фактора VIII, содержащие фактор Виллебранда; криопреципитат Полное отсутствие Концентраты фактора VIII, содержащие фактор Виллебранда, криопреципитат

Эпидемиологические исследования показали, что частота встречаемости болез-ни Виллебранда не превышает 1% в популяции, но диагностируют её обычно реже. Заболевание преобладает среди женщин с меноррагиями. У всех пациентов, страдающих кровоточивостью, следует определять количество фактора Виллебранда в крови.

Первый тип заболевания наиболее распространён, он составляет 70-80% всех лиц, страдающих болезнью Виллебранда. При этой форме заболевания снижено количество нормально функционирующего фактора Виллебранда. Тенденция к кровоточивости обычно выражена умеренно, но бывают и тяжёлые проявления.

Второй тип характеризуется качественным дефектом фактора Виллебранда, обусловленным мутацией в гене этого фактора.

Третий тип характеризуется отсутствием фактора Виллебранда и снижением концентрации фактора VIII в плазме обычно <5% нормальных значений. Геморрагические симптомы носят тяжёлый характер. У пациентов с этой формой заболевания могут развиваться кровотечения, как при гемофилии.

Диагностика основана на лабораторных тестах, главным образом на определе-нии концентрации и функции фактора Виллебранда и активности фактора VIII.

Терапия направлена на нормализацию трёх параметров — содержания факторов Виллебранда и VIII, времени кровотечения. Этого достигают назначением десмопрессина, стимулирующего эндогенный гемостаз, и введением концентрата фактора VIII, содержащего фактор Виллебранда. Десмопрессин эффективен при первом, реже при втором типе болезни Виллебранда и неэффективен при третьем типе. При внутривенном введении эффект практически молниеносный, при необходимости продолжения лечения повторные дозы вводят через 8-12 ч. При втором и третьем типах болезни Виллебранда и в случае отсутствия эффекта от назначения десмопрессина при первом типе терапию проводят концентратами фактора VIII, содержащими фактор Виллебранда. Чистые концентраты фактора VIII не используют, так как фактор VIII имеет очень короткий полупериод жизни в отсутствие фактора Виллебранда. Все концентраты фактора VIII, содержащие фактор Виллебранда, получают из плазмы, поэтому во избежание трансфузионного заражения вирусными инфекциями необходимо применять концентраты, прошедшие вирусную инактивацию. Именно вирусная небезопасность криопреципитата ограничивает его применение в терапии болезни Виллебранда. Иногда, особенно при выражен-ной кровоточивости слизистых оболочек, прибегают к назначению ингибитора фибринолиза — введению транексамовой кислоты.

Лицам с болезнью Виллебранда противопоказаны антикоагулянты, дезагреган- ты, переливание декстранов. Не следует назначать им внутримышечные инъекции, так как высок риск развития внутримышечных гематом.

Нарушения коагуляционного каскада

При заболеваниях, обусловленных патологией коагуляционного каскада, в конечном счёте нарушается образование фибрина. При врождённом характере заболевания отсутствует какой-либо один фактор свёртывания в плазме, в то время как при приобретённых заболеваниях наблюдают дефицит нескольких факторов (например, при вторичных нарушениях гемостаза вследствие болезней печени, дефицита витамина К, использовании антикоагулянтов).

ГЕМОФИЛИЯ АИВ

Гемофилия — врождённое заболевание системы свёртывания, наследуемое по рецессивному сцепленному с полом типу и обусловленное дефицитом фактора VIII (гемофилия А) или фактора IX (гемофилия В). Клинически две эти формы заболевания идентичны, их дифференцируют только при исследовании концентрации каждого фактора в крови.

Частота гемофилии А составляет один на 5000 новорождённых мальчиков, гемофилии В — один на 30 ООО новорождённых мальчиков. Соответственно 80% больных гемофилией имеют гемофилию А, 20% — гемофилию В.

Гены факторов VIII и IX сцеплены с женской Х-хромосомой, поэтому гемофилия поражает только мужчин, а женщины становятся носителями. У женщин- носителей риск иметь мальчика, больного гемофилией, составляет 25%, девочку- носителя — тоже 25%. У мужчин с гемофилией дочь всегда будет носителем, а сын всегда будет здоров.

Клинические проявления гемофилии зависят от концентрации фактора VIII или IX в крови. Их активность определяют в международных единицах (МЕ). В норме активность факторов VIII или IX составляет около 1 МЕ в 1 мл плазмы. Различают три степени тяжести гемофилии (табл. 2-16).

Таблица 2-16. Степень тяжести гемофилии Степень тяжести Концентрация фактора VIII, т/т Концентрация фактора IX, МЕ/дл Лёгкая гемофилия А 5-25 100 Умеренная гемофилия А 1-4 100 Тяжёлая гемофилия А <1 100 Лёгкая гемофилия В 100 5-25 Умеренная гемофилия В 100 1-4 Тяжелая гемофилия В 100 <1

В интенсивной терапии, как правило, нуждаются больные с тяжёлыми формами гемофилии, при которых спонтанные кровотечения и кровоизлияния могут возни-кать в любых органах и тканях, носить рецидивирующий характер. Кровоизлияния в суставы ведут к развитию гемофилической артропатии, в мышцы — могут вызвать синдром сдавления, в мягкие ткани — образование псевдоопухоли, которая инкапсулируется и, медленно увеличиваясь в результате повторных кровоизлияний, сдавливает окружающие ткани. Внутричерепное кровоизлияние — одна из самых частых причин смерти больных гемофилией.

Лёгкую форму гемофилии часто не распознают до зрелого возраста мальчиков, когда она может быть впервые обнаружена при необходимости проведения какого- либо оперативного вмешательства. Тяжёлую гемофилию обычно диагностируют на 1-2-м году жизни мальчиков, когда они начинают ходить. Первыми признаками могут быть кровоизлияния в суставы, подкожные гематомы вследствие детских шалостей или внутримышечных инъекций. В коагулограмме отмечают удлинение АЧТВ при нормальных показателях протромбинового и тромбинового времени, а также времени кровотечения. Диагноз подтверждают исследованием концентрации факторов VIII, IX и Виллебранда.

Для лечения используют концентраты факторов VIII или IX, получаемые из донорской плазмы или с помощью генной технологии. Современные концентраты факторов свёртывания вирусбезопасны и высокоэффективны. В расчёте дозы концентрата фактора исходят из необходимости поддержания гемостатической концентрации в крови реципиента не менее 50% в день операции и в течение

14 дней послеоперационного периода. Обычно вычисляют необходимое для разового введения количество МЕ фактора VIII или IX следующим образом:

объём крови (мл) = 7% массы тела (кг); например, 7% от 70 кг = 4900 мл;

объём плазмы (мл) = 60% объёма крови (мл); 60% от 4900 мл = 2940 мл;

количество МЕ фактора VIII = 50% объёма плазмы (мл); т.е. в нашем примере 1470 МЕ.

Кратность внутривенного введения для концентратов фактора VIII — каждые

ч, для фактора IX — каждые 12 ч.

Примерно у 30% больных гемофилией А в процессе лечения концентратами фактора VIII в крови появляются антитела, блокирующие прокоагулянтную активность препарата и поэтому названные ингибиторами. При гемофилии В частота появления ингибитора меньше. Титр ингибитора измеряют в единицах Бетесда (БЕ). Одна БЕ равна количеству ингибитора, ингибирующего 50% одной единицы фактора VIII, введённого в тест-систему. Низкий титр БЕ (5-10 БЕ) может быть преодолён увеличением дозы фактора, однако высокий титр БЕ (более 10 БЕ) делает невозможным получение гемостатического эффекта, так как всё количество введённого препарата будет блокировано антителами. Для удаления антител рекомендуют проведение плазмафереза (не следует замещать удаляемую плазму донорской СЗП, так как в ней находится фактор VIII), назначение глюкокорти- коидов. В последнее время широко стали использовать в подобных ситуациях рекомбинантный активированный фактор VII и активированный концентрат протромбинового комплекса. При проведении терапии таких больных обязательна консультация коагулолога.

ДЕФИЦИТ ФАКТОРА VII

Фактор свёртывания VII, связываясь с тканевым фактором, активируется и становится тем пусковым рычагом, с которого начинается процесс коагуляции. Генетический вариант врождённого дефицита фактора VII диагностируют очень редко. Клинически он проявляется образованием синяков при незначительных травмах, длительными некупируемыми носовыми и маточными кровотечениями. При тяжёлом дефиците фактора VII (менее 1%) могут возникать кровотечения, как при гемофилии, — гемартрозы, забрюшинные гематомы и внутримозговые кровоизлияния. При этом АЧТВ остаётся в пределах нормы, но протромбиновое время и МНО увеличиваются. Для окончательной диагностики необходимо исследование активности фактора VII в крови.

Приобретённый дефицит фактора VII развивается при заболеваниях печени, лечении варфарином, недостатке витамина К. При этом будут снижены в крови концентрации других зависимых от витамина К факторов свёртывания — II, IX, X.

Терапия носит заместительный характер. В качестве источника фактора VII используют переливание СЗП, назначают концентрат протромбинового комплекса. В последнее время в арсенале врача появился рекомбинантный активированный фактор VII, хорошо зарекомендовавший себя как в терапии дефицита фактора VII, так и в лечении ингибиторных форм гемофилии и тромбоцитопенических кровотечений. Для достижения гемостаза необходимо повысить концентрацию фактора VII в крови пациента до 15-20%. Рекомендуемая доза рекомбинантного активированного фактора VII составляет 90-120 мг/кг внутривенно через каждые

3 ч до остановки кровотечения. Необходим лабораторный мониторинг для контроля эффективности и уточнения дозы, а также для исключения возможного риска тромбоэмболических осложнений.

ДРУГИЕ ВРОЖДЁННЫЕ ДЕФИЦИТЫ ПЛАЗМЕННЫХ ФАКТОРОВ СВЁРТЫВАНИЯ

Дефицит фактора XI (гемофилия С) — врождённый геморрагический диатез, носящий выраженный этнический характер и диагностируемый преимущественно среди евреев и армян. Повторные кровотечения различной локализации (носовые, меноррагии, послеродовые, посттравматические) развиваются при содержании фактора XI менее 10%. АЧТВ удлинено, протромбиновое время в пределах нормы. При невозможности лабораторно верифицировать дефицит фактора XI при повышенной кровоточивости следует назначать переливание донорской СЗП. Назначение антифибринолитиков (транексамовой и аминокапроновой кислоты) малоэффективно, а при гематурии противопоказано.

Афибриногенемия — очень редкий геморрагический диатез, проявляющийся частыми спонтанными тяжёлыми кровотечениями. При гипофибриногенемии спонтанные кровотечения появляются только при концентрации фибриногена менее 0,5 г/л. АЧТВ и протромбиновое время значительно удлинены. Диагноз подтверждают лабораторным исследованием содержания фибриногена. Терапия - переливание СЗП, криопреципитата или концентрата фибриногена.

Дисфибриногенемии — гетерогенная группа наследственных заболеваний с дисфункцией фибриногена. Иногда эта дисфункция проявляется резистентностью фибринового сгустка к фибринолизу, чаще — повышенной чувствительностью к фибринолизу. В первом случае существует тенденция к повышенному тромбооб- разованию, во втором — к кровоточивости. Лечение после верификации диагноза (с привлечением коагулолога) — переливание СЗП, реже — назначение фибрино-гена.

Изолированный врождённый дефицит протромбина, факторов V, X,

XII, XIII в практике врача интенсивной терапии встречается крайне редко. Специфической клинической картины эти нарушения не имеют, для их диагно-стики необходимы не только скрининговые исследования коагулограммы, но и специфические анализы концентрации конкретных факторов свёртывания. При обнаружении этиологической причины кровотечения переливают СЗП.

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ И ВОЛЧАНОЧНЫЙ АНТИКОАГУЛЯНТ

Кровоточивость слизистых оболочек в сочетании с проявлениями венозного или артериального тромбоза на фоне тромбоцитопении с одновременным обнару-жением в крови антифосфолипидных антител и/или волчаночного антикоагулянта характеризует антифосфолипидный синдром и его тяжёлую форму — катастрофический антифосфолипидный синдром. Данный синдром возникает при системной красной волчанке, коллагенозах, онкологических заболеваниях, инфекциях и беременности. Многие случаи катастрофического антифосфолипидного синдрома носят идиопатический характер. В основе этого синдрома лежит образование аутоантител, направленных против фосфолипидов, в частности кардиолипина. Последний образует комплекс с белком (32-гликопротеином-1 (р2-СР1), который входит в состав протромбина. По этой причине плазма больных с катастрофическим антифосфолипидным синдромом обладает антикоагулянтной активностью, и по содержанию «волчаночного антикоагулянта» можно судить о степени этой активности. При антифосфолипидном синдроме будут пролонгированы все зависимые от протромбина тесты. При этом, несмотря на удлинение АЧТВ т УИГО, время свёртывания т У1УО не нарушено, что и определяет высокий риск тромбозов при антифосфолипидном синдроме.

Терапия катастрофического антифосфолипидного синдрома носит комплексный характер. На фоне проведения плазмафереза назначают НФГ, преднизолон. При неэффективности проводят пульс-терапию метилпреднизолоном. Удаляемую плазму восполняют донорской СЗП. Нередко при тотальных тромбозах мезентериальных сосудов приходится прибегать к хирургическому вмешательству, существенно ухудшающему прогноз.

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

Комплексное нарушение гемостатического баланса вследствие снижения синтеза многих факторов свёртывания и ингибиторов при заболеваниях печени сопровождается развитием патологической кровоточивости. При этом снижается количество и функция тромбоцитов, увеличивается фибринолиз, удлиняется протромбиновое время, повышается МНО. Часто спленомегалия, наблюдаемая при циррозе печени, усугубляет тромбоцитопению. В случае тяжёлого кровотечения или хирургического вмешательства назначают переливание СЗП, введение рекомбинантного активированного фактора VII, протромбинового комплекса. Транексамовая кислота и десмопрессин действуют кратковременно.

Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание

ДВС — полное нарушение взаимодействия всех систем гемостатического баланса, определяющих его равновесие, к которым относят эндотелиальные клетки, тромбоцитарный (первичный) гемостаз, плазменную систему свёртывания и фибринолиз. Для ДВС характерно одновременное наличие кровоточивости и микротромбирования, приводящих к быстрому развитию органной и ПОН. Расшифровка феномена ДВС (в которой в нашей стране ведущую роль сыграли работы М.С. Мачабели и З.С. Баркагана) объяснила многие казавшиеся раз-розненными явления, сопровождающие такие формально разные критические состояния, как сепсис, массивная кровопотеря, ожоги, укусы змей, осложнения беременности и др.

В практике интенсивной терапии ДВС чаще всего развивается на фоне сепсиса, массивной кровопотери (особенно в акушерстве), травм, онкологических и гематологических заболеваний.

ЭТИОЛОГИЯ И МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ

Развитие ДВС может быть обусловлено различными причинами и состояниями, как это представлено ниже. Чаще ДВС принимает характер острого (молниеносного) течения, реже наблюдают хроническое течение.

Причины развития ДВС-синдрома:

Шок (гиповолемия и гипоксия) любой этиологии.

Инфекции.

Сепсис.

Бактериальный.

Вирусный.

Грибковый.

Травма

Ожоги.

Краш-синдром.

-ЧМТ.

Жировая эмболия.

Большие хирургические операции.

Осложнения беременности и родов

Тяжёлая эклампсия.

Отслойка плаценты.

Внутриутробная смерть плода.

Эмболия околоплодными водами.

НЕНР-синдром.

Анафилаксия

Инсульт

Острый внутрисосудистый гемолиз

Протезирование сосудов

Укусы змей

Новообразования

Аденокарцинома.

Гемобластозы.

Болезни печени

Цирроз.

Острый фульминантный гепатит.

Патологическая активация звеньев системы гемостаза может быть вызвана различными факторами. Активация эндотелиальных клеток эндотоксином при инфекциях, отравлениях, ацидозе и гипоксемии сопровождается появлением на поверхности их мембраны тканевого фактора. Плазменная система свёртывания активируется высвобождением тканевого фактора в результате травмы, сепсиса, осложнений беременности, бластемии при гемобластозах.

Системная активация свёртывания приводит к образованию в русле крови чрезмерного количества циркулирующего тромбина, который вызывает генерализованное образование фибрина, активацию и потребление факторов VIII и V, а также активацию тромбоцитов. В результате запускается процесс массированного микротромбообразования в системе микроциркуляции, ведущий к развитию ПОН и усугубляющий повреждение эндотелиальных клеток. С другой стороны, гене-рализованное фибринообразование активирует фибринолитическую систему, из активированных эндотелиальных клеток, тромбоцитов и лейкоцитов выделяются активаторы фибринолиза, которые активно потребляются.

Такая массивная системная активация гемостаза приводит к быстрому потреблению всех факторов свёртывания, тромбоцитов и ингибиторов. Потребление тромбоцитов при ДВС может идти экстремально быстро, костномозговая их продукция не успевает пополнять циркулирующий пул тромбоцитов. К тому же циркулирующие тромбоциты становятся функционально дефектными в результате воздействия продуктов деградации фибрина. При болезнях печени сниженный синтез белков вследствие печёночной недостаточности способствует углублению дефицита факторов свёртывания и их ингибиторов. Кроме того, имеет значение патологическое разрушение факторов свёртывания бактериальными протеазами при сепсисе, энзимами поджелудочной железы при панкреонекрозе или около-плодной жидкости при эмболии околоплодными водами. Результатом этих про-цессов становится кровоточивость, обусловленная тромбоцитопенией, гиперфи- бринолизом и дефицитом факторов свёртывания.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Спектр клинических проявлений ДВС зависит как от причины, его вызвавшей (ДВС всегда вторично, это не нозологическая форма, а синдром, всегда ассоциированный с каким-либо основным заболеванием), так и от условий, сопутствующих его развитию. При остром течении ДВС-синдрома его проявлениями могут быть признаки ПОН, указывающие на поражение ЦНС, почечную, печёночную, лёгочную дисфункции. Характерны метаболический ацидоз, протеинурия, гипоксия, гипотензия и лихорадка. Геморрагические признаки включают петехии и экхи- мозы на коже, спонтанную кровоточивость слизистых оболочек, кровотечение из мест инъекций и хирургических ран, в тяжёлых случаях — внутримозговые кровоизлияния. Микротромбозы вызывают ишемическое повреждение внутренних органов, главным образом головного мозга, лёгких, почек и печени. Тромбоз сосудов дермы и субдермы сопровождается акроцианозом, возможным развитием гангрены пальцев рук или стоп. Ишемические признаки ДВС проявляются неврологическими нарушениями сознания (заторможенность, быстрая истощаемость и односложность в ответах на вопросы), гипоксемией и гипоксией с нарушением частоты и ритма дыхания, олигурией или анурией, гипоальбуминемией и гипопро- тромбинемией.

ДИАГНОСТИКА

Первичная диагностика ДВС-синдрома полностью основана на клинической картине, включающей геморрагические и ишемические признаки. Различают гипер- и гипокоагуляционные фазы острого ДВС-синдрома, при этом гиперкоагу- ляционную фазу ДВС-синдрома необходимо дифференцировать от хронического гиперкоагуляционного синдрома (статуса), который принципиально отличается от ДВС-синдрома как патогенетически, так и по клиническим и лабораторным данным.

Гиперкоагуляционный синдром — повышенная готовность крови к свёртыванию, компенсированная противосвёртывающими механизмами. При нём нет ни локальных, ни диссеминированных тромбов в сосудистой системе, соответственно нет клинических проявлений тромбозов. Но в лабораторных данных отмечают укорочение АЧТВ, протромбинового времени, повышенную активность тромбо-цитов, снижение фибринолиза, быстрое образование сгустка в пробирке.

Гиперкоагуляционная фаза ДВС-синдрома часто скоротечна, и врач её может не диагностировать. Появляются клинические признаки органной ишемии. Все лабораторные признаки гиперкоагуляции (АЧТВ, протромбин, активация тромбо-цитов) выражены, но одновременно с этим появляются первые начальные призна-ки потребления факторов свёртывания — нерезко снижается количество тромбо-цитов, концентрация антитромбина III, протеина С. Сгусток в пробирке образуется достаточно быстро, но он рыхлый и нестойкий. Важный симптом — часто быстрое тромбирование иглы или катетера при внутривенной пункции.

Гипокоагуляционная фаза ДВС-синдрома характеризуется признаками диффуз-ного геморрагического диатеза (кровоточивость петехиально-экхимозного типа) и лабораторными маркёрами потребления факторов свёртывания системы гемо-стаза — удлинением времени кровотечения, АЧТВ, протромбинового времени, существенным снижением количества тромбоцитов и их дисфункцией, уменьше-нием концентрации фибриногена, фактора VIII, появлением Б-димеров.

ЛЕЧЕНИЕ

В основе терапии ДВС лежит купирование запустившего его пускового патологического процесса. Однако этиологическая терапия этих заболеваний (антибиотики при сепсисе, химиотерапия или операция при опухолях, плазмаферез при остром внутрисосудистом гемолизе и др.) даёт эффект лишь через определённый промежуток времени. Вот почему столь важны сопутствующие терапевтические мероприятия, обеспечивающие восстановление и поддержание ОЦК, адекватную оксигенацию, коррекцию гипотонии с целью улучшения микроциркуляции.

В то же время критическое состояние больного, усугубляемое проявлениями ДВС, делает необходимым быструю трансфузионную коррекцию нарушений в системе гемостаза.

В терапии гиперкоагуляционной фазы ДВС-синдрома, когда есть клинические проявления ишемии органов вследствие микротромбирования, назначают гепарин натрия. Гепарин натрия ингибирует активность тромбина, уменьшая тем самым образование фибрина. Обычно назначают 8-10 МЕДкгхч) при постоянном вну-тривенном введении с помощью дозатора лекарственных веществ (инфузомата). Следует помнить, что гепарин натрия эффективно работает при условии достаточного количества в плазме крови антитромбина III. При его снижении необходимо переливание СЗП (10 мл/кг) или назначение коммерческих препаратов антитромбина III (до 3000 МЕ/сут). Критерием эффективности терапии гепарином натрия будет снижение концентрации продуктов деградации фибрина и Б-димеров, повышение содержания фибриногена, укорочение протромбинового времени. Использование в этой ситуации низкомолекулярных гепаринов нецелесообразно из-за их недостаточной эффективности и невозможности мониторинга. В терапии ДВС-синдрома септической этиологии хорошо себя зарекомендовал активированный протеин С, который, будучи антикоагулянтом, ингибирует активацию факторов V и VIII и уменьшает образование тромбина.

Значительно чаще врач интенсивной терапии встречается с гипокоагуляционной фазой ДВС-синдрома, в трансфузионной терапии которой ведущая роль принадлежит восполнению дефицита факторов свёртывания. ДВС — комплексное нарушение системы гемостаза, поэтому «первую скрипку» в его лечении играет переливание СЗП — комплексной трансфузионной среды, в которой в оптимальном наборе есть все необходимые факторы свёртывания. Цель переливания СЗП — повысить концентрацию фибриногена выше 1-1,5 г/л. Терапевтической дозой считают переливание СЗП из расчёта 15-20 мл/кг. При отсутствии достижения гемостаза возможно повторное введение СЗП под лабораторным контролем за концентрацией факторов свёртывания. Иногда необходимо добавление к переливанию СЗП препаратов антитромбина III, особенно если его концентрация в крови менее 70%. При угрозе циркуляторной перегрузки с целью уменьшения объёма прибегают к переливанию криопреципитата (одна доза на 10 кг массы тела). Применение плазмафереза в терапии ДВС-синдрома направлено как на терапию основного заболевания (например, острого внутрисосудистого гемолиза вследствие переливания несовместимых по антигенам системы АВО эритроцитов), так и на предупреждение циркуляторной перегрузки при необходимости переливания больших объёмов плазмы.

Переливание тромбоцитов при ДВС-синдроме показано только при развитии кровотечения и снижении их количества менее 50х109/л. Цель переливания тромбоцитов — превысить это значение, для чего необходима, как правило, одна единица концентрата тромбоцитов (55-70х109) на 10 кг массы тела за одну трансфузию. При выраженном потреблении тромбоцитов необходимы повторные переливания каждые 24 ч.

Переливание эритроцитов показано только по жизненным показаниям при верифицированных признаках гипоксемии и тканевой гипоксии вследствие нехватки эритроцитов в русле крови.

Важно помнить, что некоторые пациенты с лабораторными признаками ДВС не имеют клинических проявлений тромбоза или тенденции к кровоточивости. Такие пациенты не нуждаются в трансфузионной коррекции гемостаза, им необходимо проводить терапию по основному заболеванию.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ^

Практическая трансфузиология / Под ред. Г.И. Козинца. — М.: Практическая медицина, 2005. - 544 с.

Шевченко Ю.Л., Шабалин В.Н., Заривчацкий М.Ф., Селиванов Е.А. Руководство по общей и клинической трансфузиологии. — СПб.: Фолиант, 2003. — 608 с.

КН^аагс! Т., ТаЬапега У.Р.К., Войжс! К. е* а1. РНагтасокте1лс$ о^ гесотЫпаШ: асПуа^ес! ^асШг VII т 1гаита райеп^ т1\\ зеуеге Ыеес11п§ // Сп1. Саге. — 2006. — Уо1. 10. — Р. 104.

МагИпошИг II., Кепе* С., 5е§а1 Е. е1 а1. КесошЫпап!; асПуа^ес! Гас^ог VII Ьг афипсйуе Ьетог- гНа§е соп1го1т 1;гаита // ]. Тгаита. — 2001. — Уо1. 51. — Р. 431-438.

Утсеп!: ].Ь., Ко$$ат1: К., Кюи В. е* а1. Кесоттепс1а1:юп$ оп 1Ье и$е о!' гесотЬтап! асй- уа*ес1 ^ас1;ог VII аз ап аф'ипсНуе 1;геа1:теп1; Гог та$$1уе Ыеес11п§ — а Еигореап регзресИуе // Сп{. Саге. - 2006. - Уо1. 10. - Р. 120.