ГЛАВА 65НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ РЕАКЦИИ НА ВВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Алестер Дж. Дж. Вуд, Джон А. Оутс (АЫ&шг I. I. Шой, 1окп А. Оа1е$)

Желаемое действие лекарственных средств связано с неизбежным риском того, что они могут вызвать и неблагоприятные эффекты.

Большие успехи, достигнутые в исследовании, развитии и разработке правил и способов применения лекарственных средств, в большинстве случаев гарантируют однородность их свойств, эффективность и относительную безопасность, а также предупреждают возможные осложнения. Однако чрезвычайно большое число и разнообразие лекарственных средств, имеющихся в свободной продаже или назначаемых врачом, ограничивают возможность получения и удержания в памяти больным или врачом всех сведений о лекарственных препаратах, необходимых для наиболее эффективного их применения. Все это расширяет возможности бесконтрольного применения населением и не всегда обоснованного назначения медицинскими работниками многих лекарственных средств.

Большинство врачей используют в своей практике не более 50 различных лекарственных средств, на опыте приобретая осведомленность об их эффективности и безопасности. Больные, как правило, применяют достаточно ограниченное число лекарственных препаратов, . однако, обращаясь за помощью к нескольким врачам одновременно, от каждого из них получают назначение на какие-либо лекарственные средства. Опросы показали, что в течение одного месяца больные употребляю.т более трех лекарственных препаратов, содержащих девять или более различных химических веществ.

Положение осложняется тем, что 25—50 % больных, чаще это люди преклонного возраста, при самостоятельном приеме назначенных врачом лекарственных средств допускают ошибки, что, как правило, приводит к неблагоприятным последствиям.

. Любое лекарственное средство может вызвать нежелательные последствия даже в тех случаях, когда его будут применять в соответствии со стандартными или рекомендованными методами введения. В случае заведомо неправильного применения эффективность препарата снижается или возникает опасность развития неблагоприятных реакций. Одновременное введение нескольких лекарственных средств может вызвать неблагоприятные взаимодействия между ними и, следовательно, различные осложнения (см. гл. 64).

В условиях стационара все вводимые больным лекарственные средства и выполнение назначений врача находятся под контролем медицинского персонала. Однако и в этом случае могут произойти ошибки при введении больному лекарственных средств, иметь место неточности в дозировке, или же лекарственный препарат может быть введен-не тому больному. Тем не менее установленные в больницах системы, улучающие распределение лекарственных средств и их введение больным, снизили остроту этой проблемы. Что касается амбулаторных бдльных, то не существует каких-либо способов проконтролировать выполнение ими режима лекарственной терапии, рекомендованного врачом.

Эпидемиология. Эпидемиологические исследования неблагоприятных реакций на лекарственные средства принесли известную пользу для оценки общей значимости этой проблемы, в деле расчета частоты неблагоприятных реакций на отдельные лекарственные средства и выявления некоторых определяющих факторов развития побочных эффектов лекарственных препаратов.

За время пребывания в стационаре больным применяют в среднем около десяти различных препаратов. Чем тяжелее состояние больного, тем больше лекарственных средств ему назначают, и следовательно, происходит соответствующее увеличение вероятности развития неблагоприятных реакций на их введение.

Таким образом, значение проблемы заболеваний, индуцированных лекарственными средствами, стало чрезвычайно важным. От 2 до 5 % больных поступают в терапевтические и педиатрические отделения больниц общего профиля по поводу заболеваний, связанных с реакциями на введение лекарственных 'средств. Соотношение между общим числом таких заболеваний- и числом смертельных исходов от них у госпитализированных больных колеблется в пределах от 2 до 12 %. Некоторая доля аномалий развития плода или ново- ' рожденного обусловлена лекарственными средствами, которые вводили матери во время беременности или при родах. '

У женщин проявления неблагоприятных реакций на лекарственные средства со стороны пищеварительного тракта налюдаются в два раза чаще, чем у мужчин. ,

Небольшая группа широко применяемых лекарственных средств является причиной непропорционально большого числа случаев неблагоприятных реакций.

В ряде исследований было показано, что ацетилсалициловая кислота, диоксин, антикоагулянты, диуретики, антимикробные средства, стероиды и противо- диабетические препараты являются причиной 90 % всех случаев неблагоприятных реакций на лекарственные средства.

Этиология. Большинство неблагоприятных реакций на лекарственные средства можно отнести к одной из двух групп. Самыми частыми реакциями являются те, которые возникают в результате преувеличенного, но предсказуемого фармакологического действия того или иного из них. Другие небла-гоприятные реакции обусловлены токсическим действием лекарственного средства на клетки как следствие механизмов, ¦ не связанных с его ожидаемым фармакологическим действием.

Аномальное усиление предсказуемого фармакологического действия. Путем предварительного рассмотрения известных факторов, видоизменяющих действие лекарственных средств, часто оказывается возможным предотвратить развитие этих неблагоприятных реакций.

Ненормально высокая концентрация лекарственного средства в месте локализации рецепторов (месте действия), обусловленная вариабельностью фармакокинетики, рассмотренной в гл. 64,— обычная причина подобных реакций. Нпример, такие изменения, как уменьшение объема распределения, скорости метаболизма или скорости экскреции, приводят к более высокой по сравнению с ожидаемой концентрации лекарственного средства в месте локализации рецепторов, с последующим усилением фармакологического эффекта.

Изменение кривой доза — эффект, обусловленное повышенной чувствительностью рецепторов, приведет к усилению действия лекарственного средства при неизменной его концентрации. Это можно наблюдать на примере чрезмерно сильной реакции на антикоагулянт варфарин при нормальном и ниже нормального уровнях его содержания в плазме крови у лиц преклонного возраста. 1

Форма - кривой доза — эффект сама по себе также определяет вероятность развития неблагоприятных реакций на лекарственные средства. • Препараты, характеризующиеся крутой кривой доза — эффект, с большей ве-роятностью связаны с возможностью токсического действия, зависящего от величины дозы, поскольку небольшое увеличение их дозы вызывает значительное изменение фармакологического эффекта. Увеличение дозы лекарственных средств, характеризуемое нелинейными кинетическими закономерностями, таких как фенитоин (см.

Лечение сопутствующим лекарственным средством может влиять на фармакокинетику или фармакодинамику другого вводимого в те же сроки препарата. На фармакокинетику влияют изменения биодоступности, связывания с белком или скорости метаболизма или экскреции. Фармакодинамика может измениться в результате конкуренции за рецепторы — из-за предотвращения попадания лекарственного средства к месту его действия или же вследствие антагонизма или усиления 'фармакологического действия лекарственного средства. Эти вопросы подробно рассмотрены в предыдущей главе.

Токсичность, не связанная с первичным фармакологическим действием лекарственного средства. Цитотоксические реакции. Наше понима- • ние этих так называемых идиосинкразических реакций значительно возросло в последнее время, как только выяснилось, что многие из таких реакций обусловлены необратимым связыванием лекарственного средства или его метаболитов ковалентными электронными связями с тканевыми макромолекулами. Некоторые химические канцерогены, такие как алкилирующие вещества, соединяются непосредственно с ДНК. Однако чаще ковалентное связывание происходит только лосле метаболической активации лекарственного средства в химически реактивные метаболиты. Такая метаболическая активация обычно происходит в микросомальной системе оксидазы смешанного действия, ферментной системе печени, ответственной за метаболизм многих лекарственных средств (см. гл. 64). Во время метаболизма лекарственных средств этими путями некоторые из них могут образовывать реактивные метаболиты, которые ковалентными связями соединяются с тканями макромолекулами, вызывая повреждение тканей. Вследствие высокореактивной природы этих метаболитов ковалентное связывание часто происходит вблизи места их образования, например в печени, но система оксидазы смешанного действия обнаружена также в других тканях. '

Примером такого типа неблагоприятных реакций на лекарственное средство является гепатотоксическое действие изониазида, который главным образом путем ацетилирования (рис.

Некроз печени, обусловленный передозировкой парацетамола, объясняется ковалентным связыванием реактивных электрофильных метаболитов с макро-молекулами печени. В норме эти реактивные метаболиты детоксицируются, образуя комплекс с глютатионом печени. При истощении запасов глютатиона происходит связывание метаболитов с макромолекулами печеночной ткани, что влечет за собой повреждение гепатоцитов. Некроз печени, вызываемый поглощением больших количеств парацетамола, можно предотвратить или по меньшей мере ослабить введением таких веществ, как К-ацетилцистеин, который снизит приводящее к некрозу связывание электрофильных метаболитов с белками печени. Повышенному риску, развития некроза печени подвержены больные, которым вводят также такие лекарственные средства, как фенобарбитал, увеличивающий скорость метаболизма лекарственного средства и скорость образования токсичных метаболитов.

Не исключено, что другие идиосинкразические реакции вызываются образованием ковалентных связей между реактивными метаболитами и тканевыми Рис. 65-1. Биотрансформация изониазида в гепатотоксиче- ский метаболит.

макромолекулами с последующим непосредственным цитотоксическим действием или через возбуждение иммунного ответа.

Иммунологические механизмы. Большинство фармакологических средств являются плохими иммуногенами, поскольку они состоят из небольших молекул с мол. массой не менее 2000. Дли стимуляции синтеза антител или сенсибилизации лимфоцитов лекарственным средством или одним из его метаболитов обычно требуется активация 1п у1уо и образование кова- лснтных связей с белком, углеводом или нуклеиновой кислотой.

Лекарственная стимуляция продуцирования антител может способствовать повреждению тканей посредством одного из нескольких механизмов. Антитело может атаковать лекарственное средство, прикрепленное к клетке ковалентной связью, и тем самым разрушить клетку так, как это происходит при индуцированной пенициллином гемолитической анемии. Комплексы антиген - -лекарственное средство — антитело могут быть пассивно адсорбированы не участвующими в процессе клетками, которые разрушаются активацией комплемента; это происходит при тромбоцитопении, индуцированной хинином или хинидином. Лекарственные средства или их реактивные метаболиты могут изменять ткани организма хозяина, делая их антигенными, и стимулировать продуцирование аутоантител; например, апрессин и новокаинамид могут химически изменять ядерный материал клетки, стимулировать образование антиядерных антител и иногда вызывать развитие красной волчанки. Продуцирование аутоантител стимулируют такие лекарственные средства, которым не свойственно взаимодействие с антигеном хозяина или химическое сходство с тканями хозяина; например, метилдофа часто стимулирует образование антител к эритроцитам хозяина, хотя не соединяется с эритроцитами и не имеет никакого химического сходства с их антигенными детерминантами.

Сывороточная болезнь (гл. 260) является результатом отложения циркулирующих в крови комплексов лекарственное средство — антитело на эндотелиальных поверхностях. Происходит активация комплемента, локально генерируются хемотаксические факторы и в месте отложения комплекса развивается воспалительная реакция и как следствие этого — артралгии, лимфаденопатия, гломерулонефрит или энцефалит. В настоящее время самой частой причиной развития сывороточной болезни служит пенициллин. Многие лекарственные средства, особенно антимикробные вещества, индуцируют образование 1дЕ, прикрепляющийся к мембранам тучных клеток. Контакт с лекарственным антигеном инициирует ряд последовательных биохимических процессов внутри лаброцита, в результате чего высвобождаются медиаторы, а это вызывает развитие крапивницы, стридора, ринореи, а иногда и гипотензии, характерной для анафилаксии.

Лекарственные средства также стимулируют клеточный иммунный ответ. Вещества местного применения могут взаимодействовать с сульфгидрильными

или аминогруппами белков кожи и вступать в реакцию с сенсибилизированными лимфоцитами, вызывая появление сыпи, характерной для контактного дерматита. В результате взаимодействия сывороточных факторов, лекарственных средств и сенсибилизированных лимфоцитов могут появляться и другие типы сыпи. Роль активированных лекарственным средством лимфоцитов в иммунных механизмах, регулирующих разрушение тканей внутренних органов, неизвестна.

Токсичность, связаннная с генетически детермики- р о в анними дефектами ферментов. При лечении порфирии лекарственные средства, которые увеличивают активность ферментов, расположенных проксимально по отношению к недостающему ферменту в биохимической цепи синтеза порфирина, увеличивают количество его предшественников (гл. 312). Такие лекарственные средства приведены в табл. 65-1. ,

Таблица 65-1. Клинические проявления неблагоприятных реакций на лекарственные средства

Многосисгемные расстройства

Лихорадка:

Бёнзилпенициллина натриевая соль Новобиоцина натриевая соль

р-Аминосалйциловая кислота .

. Амфотерицин В Антигистаминные средства Антибиотики группы цефалоспоринов Барбитураты

Фенитоин (РЬепу(от) '

Хинидин

Сульфаниламидные препараты

Соли йодистоводородной кислоты (йодиды)

Тиоурацил (ТЫоигасП) -

Фенолфталеин .

Метилдофа

Ь-аспарагиназа* . ‘ .

Блеомицин

Новокаинамид -

Б. Индуцированная лекарственными средствами красная волчанка: -

Ацебутолол (АсеЬи!о1о1)

Апрессин

Новокаинамид

Изониазид

Сывороточная болезнь: -

Кислота ацетилсалициловая '

Препараты группы пенициллина

Стрептомицина сульфат Сульфаниламидные препараты Пропилтиоурацил (РгоруйЫоигасЦ)

Г. Анафилаксия:

Бромсульфофталеин (Вгош8иЦорЫЬа1ет)

Препараты группы пенициллина Антибиотики группы цефалоспоринов

Стрептомицина сульфат ' _

Декстран

Декстран железа

Новокаин

Инсулин ¦ .

Демеклоциклин (Бешес1осус1те)

Йодированные лекарственные средства или рентгеноконтрастные вещества Лидокаин ' Эндокринные нарушения

Л. Нарушения функции щитовидной железы: Пероральные противозачаточные средства Бромсульфафталеин (Вгот§и1ГарЬ(Ьа1ет) Фенилин Йодиды Бута мид Хлорпропамид Литий Диакарб Соли золота Унитиол

Клофибрат -

Фенотиазины (длительного действия)

Бутадион

Сульфаниламидные препараты Фенитоин (РЬепу(от)

Б. Синдром, сходный с болезнью Аддисона: Миелосан В. Гинекомастия:

Эстрогены Тестостерон Спиронолактон Дигиталис (01§1(аИ§)

Резерпин

Метилдофа -

Изониазил ¦

Этионамид .

Гризеофульвин Г. Галакторея (иногда аменорея):

Метилдофа Фенотиазины ¦

Резерпин

Трициклические антидепрессанты Дексамфетамин (ОехатрЬе(аш1пе)

Д. Сексуальные нарушения:

Нарушение эякуляции Октадин

Дебрисоквин (ОеЪшодшп)

Бетанидин (Ве(Ьатйте) ‘

Тиоридазин

Снижение полового влечения и импотенция

Пероральные противозачаточные средства Седативные средства ¦

Нейролептические средства .

Литий

Клофелин

Нарушения обмена веществ

А. Гипонатр иемия:

Вследствие разведения крови Винкристин

Циклофосфан '

Хлорпропамид

Диуретики

В результате истощения запаса солей

Мочегонные средства Кортикостероиды (синдром отмены) Клизмы '

Маннитол ' Б. Гиперкалиемия:

Спиронолакт-он

Триамтерен

Амилорид '

Цитотоксические средства Кортикостероиды (синдром отмены)

Дитилин

Передозировка дигиталиса

Соли калия, содержащиеся в лекарственных средствах Калиевые препараты

В. Гипокалиемия: '

Мочегонные средства Чрезмерное употребление слабительных Кортикостероиды Амфотерицин В

Алкалоз, индуцированный щелочами -- Инсулин

Осмотические мочегонные средства Карбеноксолон Гентамицина сульфат Деградированный тетрациклин Витамин В 18 Г. Метаболический ацидоз:

Паральдегид (деградированный) [Рага1йеЬуйе (йедгайе Фенформин Диакарб Спиронолактон Салицилаты Д. Г иперкальциемия:

Антацидные средства с абсорбирующими щелочами Витамин Б Тиазиды Е, Гиперурикемия:

Тиазиды

Оксодолин .

Этакриновая кислота Фуросемид

Кислота ацетилсалициловая

Цитотоксические средства

Переедание '

Фруктоза (IV)

Ж. Гипергликемия: ' -

Кортикостероиды

Пероральные противозачаточные средства Оксодолин

Этакриновая кислота Тиазиды

Фуросемид

Диазоксид (01агох1йе)

Гормон роста 3. Обострение порфирии:'

Барбитураты .

Хлорзенид

Мепробамат

Сульфаниламидные препараты ’

Эстрогены

Пероральные противозачаточные средства

Хлорпронамид

Фенитоин (РНепу1от)

Ноксирон Гризеофульвин Рифа.мпкнин

И. Гинербилирубинемия: ,

Рифампицин

Новобиоцина натриевая соль

Дерматологические

Эксфолиативный дерматит:

Препараты группы пенициллина Сульфаниламидные препараты Барбитураты

Фснитоин (РЬепу(от)

Бутадион ,

Соли золота Хинидин

Б. Эпидермальный токсический пекролиз (булле.зный):

Барбитураты

Бутадион

Фенитоин (РЬепу(от)

Сульфаниламидные препараты Фенолфталеин

Препараты группы пенициллина Аллопуринол

Препараты, содержащие йод Препараты, содержащие бром

Кислота налиднксовая '

Эритема полиморфная, или синдром Стивенса -Джонсона: Сульфаниламидные препараты

Барбитураты

Бутадион

Хлорпропамид ¦

Тиазиды , '

Сульфоны

Фенитоин (РЬепу(от)

Этосуксимид _

Салииилаты

Тстрациклины .

Кодеин

Препараты группы пенициллина .

Г. Узловатая эритема:

Препараты группы пенициллина ,

Сульфаниламидные препараты Пероральиые противозачаточные средства Д. Стойкая лекарственная сыпь:

Фенолфталеин

Барбитураты ' ,

Сульфаниламидные препараты Салицилаты -

Бутадион -

Хинин Каптоприл Е. Фотодерматит:

Препараты группы тетрациклина, в особенности демеклоциклин (Бешес1о- сус1гпе) ,

Гризеофульвин

Сульфаниламидные препараты С ульфонил мочевина (8шГопу1игеа§)

Тиазиды

Фуросемид . -

Фенотиазины ,

Кислота налидиксооаи Пероральные противозачаточные средства Хлордиазепоксид .

Ж. Крапивница:

Кислота ацетилсалициловая Препараты группы пенициллина Сульфаниламидные препараты Барбитураты 3. ' Несцсцифическая сыпь:

Ампициллин Барбитураты Аллопуринол Фенитоин (РЬепу(от)

Метилдофа

И. Пигментные нарушения (гиперпигментация):

' АКТГ Миелосан Фенотиазины Гипервитаминоз А

Пероральные противозачаточные средства Соли золота

Хлорохин и другие противомалярийные препараты Циклофосфан Блеомицин К. Алопеция:

Цитотоксические средства

Этионамид

Гепарин .

Пероральные противозачаточные средства (синдром с •П Пурпура (см. также тромбоцитопения):

Корти костероиды Кислота ацетилсалициловая М. Лихсноидные высыпания:

Хлорпропамид Соли золота

Противомалярийные препараты ПАС ¦

Метилдофа Фенотиазины

Н. Экзема (контактный дерматит):

Антимикробные средства местного применения Местное нестезирующие средства Антигистаминные средства местного применения Паста и лосьон (предохраняющие средства)

Ланолин О. Угри:

Анаболические и андрогенные стероиды Кортикостероиды Препараты, содержащие бром Препараты, содержащие йод Пероральные противозачаточные средства Изониазид

Триметин ¦

Гематологические заболевания

А. Панцитопения (апластическая анемия):

Левомицетин Фенитоин (РЬепу(от)

Мефенетоин (МерЬепу(от)

Триметнн ¦

Бутадион Оксифенбутазон (ОхурНспЬи1агопе)

Соли золота

Акрихин '

Калия перхлорат -

Сульфаниламидные препараты .

Цитотоксические средства Б. Агранулоцитоз (см. также панцитопения):

Левомицетин '

Сульфаниламидные препараты Бутадион

Оксифенбутазон (ОхурНепЬи1агопе)

Соли золота Имдометацин

' Пропилтиоурацил (РгоруКЫоигасИ) . '

Мерказолил

Карбимазол (СагЫта2о1е)

Фенотиазины .

Цитотоксические средства

Бута мид . ,

Котримоксазол (Со1птохаго1е)

Три циклические анти депрессанты Каптоприл

В. Тромбоцитопения, вызванная дисфункцией тромбоцитов (см. также панцитопения):

Хинидин '

Хинин

Фуросемид

Хлорталидон (СЫог&аШопе)

Тиазиды

Соли золота ..

Котримоксазол (Со1птоха2о!е)

Кислота ацетилсалициловая Индометаиин -

Бутадион '

Оксифенбутазон (ОхурНепЬи1агопе)

Хлорцропамид

Диакарб

Фенитоин и другие хидантоины '

Метилдофа Карбамаземин Дигитоксин .

Иовобиоцина натриевая соль Карбенациллин (СагЬепасМПп)

Г. Мегалобластная анемия: '

Антагонисты фолиевой кислоты Котримоксазол (Со1птохаго1е)

Фенитоин (РЬепу(от)

Гекса.чидин

Фенобарбитал

Триамтерен

Триметоприм

Пероральные противозачаточные средства Д. Гемолитическая анемия:

Метилдофа

Леводопа

Мефенамовая кислота Мелфалан (Ме1рНа1ап)

Изониазид

Рифампицин

Сульфаниламидные препараты '

Препараты группы пенициллина Антибиотики группы цефалоспоринов Инсулин ¦

Хинвдин

Аминазин

Фенацетин

р-Аминосалициловая кислота Диафенилсульфон Новокаинамид Е. Гемолитическая анемия (при дефиците Г-6-ФД): Противомалярийные препараты, например, примахи! Левомицетин

Диафенилсульфон ,

Кислота налидиксовая Фурадонин

Сульфаниламидные препараты Кислота ацетилсалициловая Фенацетин

р-Аминосалициловая кислота Хинидин - Витамин С Витамин К

Котримоксазол (СоГг1шохаго1е)

Пробеницид (РгоЬепесИ)

Новокаинамид Ж. Лимфаденопатия:

Фенитоин (РЬепу(от)

Гексамидин

Лейкоцитоз: '

Литий

Кортикостероиды И. Эозинофильный лейкоцитоз:

Эритромицина эстолат ,

Сульфаниламидные препараты Хлорпропамид

р-Аминосалициловая кислота Имизин ’

Фурадонин

Прокарбазин

Метотрексат

Сердечно-сосудистые заболевания

Обострение стенокардии:

Вазопрессин

Окситоцин

Эрготамин

Метисергид (Ме&узегдИе) ,

Анаприлин (синдром отмены)

Избыток тироксина а-Адреноблокаторы Апрессин Б. Кардиомиопатия:

Эметина гидрохлорид Симпатомиметические средства Фенотиазины Литий .

Сульфаниламидные препараты Рубомицина гидрохлорид Адриамицин

Перикардит:

Новокаинамид ¦ Апрессин

Метисергид

Эметина гидрохлорид '

Г. Задержка жидкости в организме или застойная сердечная недостаточность: Эстрогены

Стероиды ' -

Карбеноксолон

Бутадион ‘

Индометацин

Анамрилин

Маннитол

Диазоксид (01агох1йе)

Миноксидил (МтохШ)

Верапамил Д. Аритмия:

Симпатомиметические средства

Гормон щитовидной железы

Дигиталис (01§КаЦ§) .

Хинидин Новокаинамид Верапамил Атропин '

Анаприлин

Октадин

Эметина гидрохлорид Стимуляторы в виде аэрозолей Трициклические антидепрессанты Фенотиазины, в особенности тиоридазин Литий

" Антихолинэстеразные средства Папаверина гидрохлорид

Рубомицина гидрохлорид .

Адриамицин

Линкомицина гидрохлорид (внутривенно)

Е. Гипотензия (см. также аритмии):

Нитроглицерин _

Фенотиазины

Морфин

Мочегонные средства Цитратная кровь Леводопа Нифедипин

Верапамил ¦

Ж. Гииертензия:

Пероральные противозачаточные средства Симпатомиметические средства Клофелин (синдром отмены)

Ингибиторы моноаминоксидазы совместно с симпатомиметическими средствами Трициклические антидепрессанты совместно с симпатомиметическими средствами

Кортикостероиды АКТГ Бутадион

Тромбоэмболия:

Пероральные противозачаточные средства

Дыхательные

А. Гиперемия и отек слизистой оболочки носа:

Резерпин

Октадин

Изадрин

Пероральные противозачаточные средства

Передозировка средств, устраняющих отек слизистой оболочки носа Б. Угнетение дыхания:

Аминогликозиды Полимиксины Арфонад -

Опиаты

Седативные средства Снотворные средства

В. Обструкция дыхательных путей (бронхоспазм, астма; см. также анафилаксия) (I- Адреноблокатор ы

Нестероидные противовоспалительные средства, например, . индометацин, ацетилсалициловая кислота Холинергические средства

Тартразин (лекарственные средства с желтой окраской)

Препараты группы пенициллина .

Антибиотики группы цефалоспоринов '

Стрептомицина сульфат Пентозоцин Г. Легочные инфильтраты:

Амиодарон -

Фурадонин

Метисергид (Ме&узегдИе)

Блеомицин Хлорбутин БЦНУ (ВСОТ)

Прокарбазин

Миелосан .

Мелфалан (Ме1рЬа1ап)

Циклофосфан Азатиоприн (АгоШорппе)

Метотрексат

Митомицин С (МКотуоп С)

Сульфаниламидные препараты Д. Отек легких: .

Героин (Ыего1п)

Фенадон

Дихлртиазид ¦

Пропоксифен (РгорохурЬепе)

Рентгеноконтрастные вещества

Желудочно-кишечные расстройства

Изменение цвета зубов:

Тетрациклин ¦ ¦

Б. Гиперплазия десен:

Фенитоин (РЬепу(от) '

Изъязвление слизистой оболочки полости рта:

Ацетилсалициловая кислота '

Изопретеренол (под язык)

Цитотоксические средства

Панкреатин

Генциановый фиолетовый Г. Нарушения вкусовых ощущений: .

Пеницилламин Бигуаниды Гризеофульвин Метронидазол Литий ¦

Рифампицин Каптоприл

Л. Сухость во рту: ^

Антихолинергические средства Леводопа •

Трициклические антидепрессанты Клофелин Метилдофа Е. Опухание слюнных желез:

Бутадион

Октадин

Бетанидин (Ве&атйте)

Орнид

Клофелин

Препараты, содержащие йод Ж. Язва желудка или желудочное кровотечение Ацетилсалициловая кислота Бутадион Индометацин Этакриновая кислота Резерпин (большие дозы)

Изъязвление кишечника:

Калия хлорид, покрытый оболочкой И. Тошнота или рвота:

Дигиталис (01§КаЦ§)

Опиаты

Эстрогены

Леводопа

Калия хлорид

Железа сульфат

Эуфиллин

Тетрациклины:

К. Диарея или колит:

Линкомицина гидрохлорид Клиндамицин (СИпйатуст)

Антибиотики широкого спектра действия Магний в антацидных средствах Октадин

Дебрисоквин (ОеЪшодшпе)

Метилдофа .

Резерпин

Дигиталис (01§КаИ§)

Колхицин - Слабительные средства Наполнители из лактозы Л. Запор или непроходимость кишечника: Ганглиоблокирующие средства Трициклические антидепрессанты Феиотиазинм Опиаты

Алюминия гидроокись Кальция карбонат Бария сульфат "

Ионообменные смолы Железа сульфат М. Нарушения всасывания:

Антибиотики широкого спектра действия

Неомицина сульфат

Холестирамин

Колхицин

р-Аминосалициловая кислота Бигуаниды Фенитоин (РЬепу(от)

Гексамидин Фенобарбитал Цитотоксичсскис средства И. Панкреатит:

Кортикостероиды '

Тиазиды

Азатиоприн

Пероральные противозачаточные средства Сульфаниламидные препараты Опиаты

Фуросемнд '

Этакриновая кислота

О. Диффузная гепатоиеллюлярная недостаточное Фторотан Метоксифлуран Метилдофа Изониазид Рифампицин

Аминосалициловая кислота Этионамид

Фенитоин и другие хидантоины .

Парацетамол

Салидилаты ¦

Аллопуринол

Сульфаниламидные препараты Тетрациклины Эритромицин эстолат Кетоконазол (Ке(осопаго1е)

Пропилтиоурацил (РгоруКЫопгасИ) Мерказолил

Оксифенисатин (ОхурЬет§айп)

Метотрексат .

Пиридий (Рупёшт)

Пропоксифен (РгорохурЬепс)

Ингибиторы моноаминоксидазы Натрия валпроат (Зоёшт уа1ргоа(е) Фурадонйн .

Априидин (Арппёт)

П. Обтурационная желтуха:

Фенотиазины

Андрогены

Анаболические стероиды

Пероральные противозачаточные средства

Эритромицин эстолат

Хлорпропамид

Соли золота

Мерказолил

Ацетогексамид (Асе(оЬехатМе)

Фурадонйн

Болезни почек

А. Нефротический синдром:

Пеницилламнн Соли золота Фенилин

Пробеницид (РгоЬепесИ)

Каптоприл .

Б. Некронефроз:

Амфотерицин В Аминогликозиды

Полимиксины '

Цсфалоридин

Тотраииклнны .

Колистин (Со118Йп) ’

Сульфаниламидные препараты

Рснтгеноконтрастныс средства с радиоактивным йодом .

Метоксифлуран Циклоспорин

В. Интерстициальный нефрит: '

Препараты группы пенициллина, в особенности метиииллин (Ме1ЫсММп)

Сульфаниламидные препараты

Фенилин ,

Фуросемид ¦

Тиазиды '

Аллопуринол ,

Г. Нефропатия:

Обусловленная аналгезируюшими средствами (например, фенацетином)

Д. Нарушение реабсорбции воды, связанное с развитием полиурии (или нефро- гепный сахарный диабет) ,

Витамин й ¦

Литий

Демеклоциклин (йетеЫосусИп) . "

Метоксифлуран Е. Почечный канальцевый ацидоз: ¦

Деградированный тетрациклин Амфотернцин В Диакарб Ж. Камнеобразование:

Диакарб Витамин й

Обструктивная уропатия: '

Внутрипочечная цитотоксические средства

Внопочечная --метисергил (МеШузегдИе)

И. Геморрагический цистит:

Циклофосфан ' ‘

К. Дисфункция мочевого пузыря:

Антихолинергические средства .

Ингибиторы моноаминоксидазы

Трициклические антидепрессанты .

Дизопирамид

Геннтальные (см. также эндокринные) нарушения

А. Рак влагалища:

Диэтилстильбэстрол . (введенный матери) ' "

Б. Нарушение сперматогенеза или овогенеза:

Цитотоксические средства

Неврологические

А. Невропатия (поражение периферических нервов):

Изониазид

Апрсссин

Фурадонин

Винкристлн

Эмбихин

Стрептомицина сульфат

Полимиксин, колистан .

Клиоквинол (СИодшпо!)

Фснелзин (РМепе121пе)

Трициклические антидепрессанты 1. Левомицетин

Прокарбазин -

Этамбутол

Этионамид

Ноксирон ¦

Демеклоциклин . (Оетес1осус1те)

Кислота налидиксовая

Бутамид

Хлорпропамид

Метисергид (Ме&укегдИс)

Фенитоин (РЬепу(от)

Метронидазол ¦

Клофелин

Хлорохин

Пергексилин (РегЬехШпе)

Дизопирамид Б. Обострение миастении:

Аминогликозиды Полимиксины

В. Экстрапирамидные расстройства:

Бутирофсионы, например, галоперидол Фенотиазины

Трицикличсскис антидепрессанты

Метилдоф'а

Леводопа .

Резерпин ¦

Метоклопрамид

Пероральные противозачаточные средства Г. Судорожные припадки:

Фенамины

Аналептичсские средства

Фенотиазины

Изониазид

Лидокаин

Теофиллин

Препараты группы пенициллина

Налидиксовая кислота Физостигмин

Трициклические антиденрессанты Винкрист'ии Литий Д. Инсульт:

Пероральные противозачаточные средства Е. Псевдоопухоль головного мозга (или повыше? Кортикостероиды

Пероральные противозачаточные средства Тетрациклины ГипервитаМиноз А Ж. Головная боль:

Апрессин '

Препараты, содержащие бром

Нитроглицерин

Эрготамин (синдром отмены)

Индометацин

Глазные болезни

А. Помутнение роговицы:

Витамин Б

Акрихин

Хлорохин

Индометацин Б. Отек роговицы:

Пероральные противозачаточные средства

В. Катаракты:

Фснотиазимы

Корти костероиды .

Миелосан Хлорбутин Г. Глаукома:

Мидриатические средства Симпатомиметические средства Д. Ретинопатия:

Хлорохин Фенотиазины Е. Неврит зрительного нерва:

Клиоквикол (СИодшпо!)

•Левомицетин

Стрептомицина сульфат Изониазид Этамбутол Хинин

Фенотиазины Пеницилламин ПАС Бутадион Ж. Изменение цветовосприятия:

Триметин '

Сульфаниламидные препараты

Стрептомицина сульфат

Метаквалон

Барбитураты

Дигиталис ^дИаИз)

Т и аз иды

Болезни уха

Л. Вестибулярные нарушения: Аминогликозиды Хинин

Эмбихин '

Б. Потеря слуха:

Аминогликозиды Этакриновая кислота Фуросемид ¦

Хинин Блеомицин Хлорохин Эмбихин ¦

Кислота ацетилсалициловая Нортриптилин (Ког(пр(у1те)

Скелетно-мышечные нарушения

А. Миопатия или миалгия:

Кортикостероиды

Хлорохин

Клофелин

Пероральные противозачаточные средства Амфотерицин В Карбеноксолон Б. Поражение костей

Остеопороз: Кортикостероиды Гепарин

Остеомаляция:

Противосудорожные средства Ноксирон

Алюминия гидроокись

Психические заболевания

Шизофреническиподобные или параноидные реакции:

Амфетамины (фенамины)

Лизергиновая кислота Леводопа

Трициклические антидепрессанты

Ингибиторы моноаминоксидазы .

Препараты, содержащие бром ¦ ¦

Кортикостероиды Б. Депрессия: . .

Гипотензивные средства центрального действия (резерпин, метилдофа, кло фелин)

Пропранолол '

Кортикостероиды Фенамин (синдром отмены)

Леводопа ¦

Гипоманнакальное состояние, маниакальный синдром или реакции психомотор

ного возбуждения: -

Леводопа .

Симпатомиметические средства

Кортикостероиды ¦

Ингибиторы моноаминоксидазы Трициклические антидепрессанты Г. Галлюцинаторные состояния: ¦

Мидантан

Наркотические лекарственные средства Пентозоцин

Пропранолол ¦

Леводопа "

Трициклические антидепрессанты

Л идол ¦

Д. Делирий или спутанность сознания:

Дигиталис ^дИаИз)

Антихолинергические средства

Препараты, содержащие бром

Седативные и снотворные средства

Фенотиазины -

Антидепрессанты '

Кортикостероиды

Изониазид

Леводопа

Мидантан

Препараты группы пенициллина Эуфиллин ,

Метилдофа -

Е. Нарушения сна:

Анорексигснные средства -

Леводопа

Ингибиторы моноаминоксидазы .

Симпатомиметические средства'

Ж. Сонливость: .

Транквилизаторы

' Нейролептические средства -

Трициклические антидепрессанты

Антигистаминные средства

Метилдофа

Клофелин

Резерпин

У больных, страдающих дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6- ФД), развивается гемолитическая анемия при введении им примахина и ряда других лекарственных средств (см. табл. 65-1), не вызывающих гемолиза у больных, в организме которых содержится достаточное количество этого фермента (гл. 287).

Диагноз. Проявления индуцированных лекарственными средствами заболеваний имеют много общего с иными болезнями и могут быть вызваны разными и несходными между Собой лекарственными средствами. Успех в распознавании роли одного или нескольких лекарственных средств в развитии заболевания требует осведомленности относительно негативных проявлений, чаще всего вызываемых конкретными лекарственными средствами, правильного понимания возможного соучастия неблагоприятных реакций на лекарственные препараты в развитии патологического процесса, выявления временной взаимосвязи между введением лекарственного средства и развитием заболевания. Несмотря на то что специфические реакции, возникающие в результате употребления определенных лекарственных средств, достаточно подробно описаны, каждый отдельный случай следует рассматривать как «первый», и любое лекарственное средство может быть заподозрено в том, что именно оно вызвало неблагоприятный эффект, особенно если имеются соответствующие клинические проявления.

Заболевание, связанное с фармакологическим действием лекарственных средств, можно распознать легче, чем то, в основе которого лежит иммунологический или какой-либо иной механизм. Например, такие побочные эффекты, как сердечная аритмия у больных, принимающих дигиталис, гипогликемия при лечении инсулином и кровотечение при введении антикоагулянтов, разумнее ассоциировать с принимаемыми больным лекарственными средствами, чем такие симптомы, как лихорадка или сыпь, причиной которых могут служить как лекарственные средства, так и какие-либо другие факторы.

Прием лекарственного препарата, заподозренного в неблагоприятном воз-действии, следует прекратить. Исчезновение отрицательных симптомов дает возможность предположить, что заболевание вызвано именно этим лекарственным средством. Появление неблагоприятной реакции в ответ на повторное введение препарата подтверждает эту взаимосвязь. (Повторное введение препарата допускается лишь в том случае, если это позволит получить полезную информацию для дальнейшего ведения больного и не повлечет за собой опасности чрезмерного риска.) При существовании взаимосвязи неблагоприятных реакций с дозой лекарственного средства реакция может исчезнуть после уменьшения дозы, а увеличение дозы может вызвать ее повторное появление. Однако при подозрении на возможную аллергическую реакцию на лекарственное средство повторное введение его опасно, поскольку может вызвать у больного развитие анафилактического шока. В такой ситуации повторное введение лекарственного средства нецелесообразно, за исключением таких условий, когда альтернативные лекарственные средства отсутствуют, а лечение является обязательным.

Если одновременное введение больному нескольких лекарственных средств вызывает подозрение на развитие неблагоприятной реакции, необходимо определить, какие из них с большей вероятностью служат причиной этой реакции. Следует отменить прием всех лекарственных средств одновременно или, если это не представляется возможным, прекращать их введение поочередно, начав с того, в отношении которого существуют наиболее серьезные подозрения. После отмены каждого препарата необходимо наблюдать за больным для выявления признаков улучшения состояния. Следует иметь в виду, что время, необходимое для исчезновения неблагоприятной реакции, связанной с концентрацией лекарственного средства в плазме крови, будет ' зависеть от времени, необходимого для снижения концентрации ниже того уровня, который вызывает развитие подобной реакции, а это в свою очередь определяется начальной концентрацией данного лекарственного средства в плазме крови, а также скоростью его выведения или метаболизма. Для исчезновения неблагоприятных эффектов от приема лекарственных средств, имеющих длительный период полувыведения (например, фенобарбитал), требуется значительное время.

Идентификации неблагоприятных реакций на лекарственные средства поможет перечень лекарственных средств, в отношении которых установлено наличие побочного неблагоприятного действия (см. табл. 65-1). Не следует считать, что данные, приведенные в таблице, исчерпывают все возможные случаи,"— в нее включены лишь наиболее характерные реакции, а также некоторые не столь типичные, но имеющие достаточно тяжелые последствия, не позволяющие их игнорировать. Эта таблица способствует выявлению того или иного лекарственного средства, вызывающего какуло-либо отрицательную реакцию, но и' в случае отсутствия лекарственного средства в таблице не следует считать, что оно не может быть причиной подобной реакции.

У некоторых лиц, страдающих медикаментозной аллергией с вовлечением клеточных элементов крови (при агранулоцитозе, гемолитической анемии и тромбоцитопении), было выявлено наличие антител в сыворотке крови. Такие препараты, как хинин и хинидин, приводят к аггютинаиии тромбоцитов 1п уИго в присутствии комплемента и сыворотки крови больного, у которого после введения этих лекарственных средств развилась тромбоцитопения.

Для диагностики возможных неблагоприятных реакций важно установить предыдущий лекарственный анамнез больного. Необходимо выяснить, какие ле-карственные средства больной употреблял по назначению врача, а какие ¦ по собственной инициативе (из имеющихся в свободной продаже). Между всеми этими препаратами зачастую происходят негативные взаимодействия, приводящие к различным осложнениям. Если больной наблюдается несколькими врачами, каждый из них должен быть осведомлен о том, какие лекарственные средства назначены больному его коллегами. В противном случае может оказаться так, что больной будет принимать удвоенные дозы одного лекарственного средства, лекарственные средства, дополняющие или нейтрализующие друг друга, или препараты синергического действия. Перед назначением какого-либо нового препарата врач должен выяснить, какие средства больной принимал по меньшей мере в течение предшествующих 30 дней. Неблагоприятные реакции на вводимые лекарственные средства — широко распространенное явление. Подобные больные предрасположены к развитию индуцируемых лекарственными средствами заболеваний, поэтому от врача требуется повышенная осторожность при назначении им лекарственных средств. '

Следует выявить больных с биохимическими нарушениями, такими как дефицит эритроцитарной Г-6-ФД; это, как правило, представители негроидной расы или потомки выходцев из Средиземноморья. Избежать гемолитического криза, индуцированного лекарственными средствами, поможет тест на наличие дефицита этого фермента, проведенный перед применением таких препаратов. Подобно этому у лиц с измененной концентрацией псевдохолинэстеразы в сыворотке крови может возникнуть длительная остановка дыхания после введения сукцинилхолина. ,

Общие замечания. Не существует ни одного лекарственного средства, полностью свободного от побочных эффектов, и важно помнить следующее: то, что проявляется как побочное действие у одного больного, может быть желанным фармакологическим эффектом у другого. Достигнутый в последнее время'уровень совершенствования стандартов для лекарственных средств дает врачам уверенность в их чистоте, биодостуиности и эффективности. Однако в то время как организации, вырабатывающие стандарты для изготовления и использования лекарственных средств, стараются свести к минимуму количество лекарственных средств с сильным токсическим действием, поступающих в свободную продажу, врачи обязаны постоянно соотносить между собой возможную токсичность лекарственного средства и пользу от его применения. Так, токсичность, которая была бы допустима для эффективного противоопухолевого средства, неприемлема, скажем, для перорального противозачаточного препарата.

Кроме того, в результате ограничения числа больных, находящихся на лечении тем или иным лекарственным средством во время -исследований, проводящихся до выпуска его в широкую продажу, невозможно выявить редко возникающие неблагоприятные реакции, так что ответственность за выявление таких реакций и оповещение о них медицинской общественности ложится в первую очередь на практикующих клиницистов путем использования ими различных национальных систем оповещения, таких как те, которые функционируют под руководством Министерства пищевых продуктов и лекарственных средств в США и Комитета по обеспечению безопасности лекарственных средств в Великобритании. Публикация о той или иной впервые выявленной неблагоприятной реакции может стимулировать появление в короткие сроки очень большого числа сообщений об аналогичных случаях, которые не были распознаны ранее.

Профилактика неблагоприятных 'реакций на лекарственные средства прежде всего должна включать в себя высокую степень настороженности в отношении того, что появление любого нового симптома или признака может быть связано с действием лекарственного средства. Снижение дозы или прекращение введения больному вызвавшего подозрение лекарственного средства обычно проясняет положение при возникновении дозозависимых токсических реакций. Врачи должны быть знакомы1 с наиболее часто встречающимися неблагоприятными реакциями на назначаемые ими лекарственные средства, в случае возникновения каких-либо сомнений — обратиться к существующей по этому вопросу литературе. '

Список литературы

Ба.угез Б. М. Тех&оок о! Айуегее Кеасйопз. 2й ей. — Уогк: Ох!огй УтуегеКу Рг姧, 1981.

СоШМет Л. А.Бги§ а11егду. Ргеуепйоп, й1а§по§1§ апй (геа(теп(. - Апп.

Ыет. Мей., 1984, 100, 302.

Лозы А. С, КпаП Б. В18соуегу о! пеш айуегзе йгид геасИопз. 1. А. М. А., 1984, 252, 1030.

81ее1 К.е( а1. 1а(го§ешс Шп姧 оп а депега1 тейюа1 §егасе а( а ишуегеКу Ьо§рКа1. -- Кеш. Епд1. I. Мей., 1981, 304, 398.

Т1тЬге!1 7. АБги§ Ьера(о(ох1сКу. -Вп(. I. с!т. РЬагтасо!., 1983, 15, 3.