Г Л А В А 77НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА МИКРОЭЛЕМЕНТО

Кеннет Г. Фальчук (Кеппе1к Н. Ра1екик)

Классификация и функции. Понятие «микроэлементы» включает в себя металлы, присутствующие в биологических жидкостях в концентрациях ниже одного микрограмма на грамм жидкой массы.

Недостаточность металлов или их токсичность. Недостаточность ионов металлов в организме, нарушение их баланса или токсическое действие могут приводить к развитию различных заболеваний. Причиной недостаточности металлов является их неадекватное поступление с пищей или другие определяющие факторы. Недостаточность может быть вызвана нарушением всасывания металлов при хронической диарее, хирургической операцией на тонкой кишке или образо- Элемент Потреб Содержание2 Селективные биохими Ферменты ность1 , ческие функции мг/сут общее, в цельной в сыворотке г/70 кг крови.

пируваткарбокси-

лаза ШСТмя Ксантиноксидаза • Мо 0,15 0,5 0,07 1,5 0,07 Метаболизм ксантина Оксидоредуктаза 5е 0,05-0,2

г 20 13 Антиоксидант Оке идореду ктаз ы, трансферазы Г лютатионперокси- даза N1 1 3 2,5 - 0,1 ? Стабилизация структуры РНК Оксидоредуктазы,

гидролазы Уреаза Сг 0,005 • 0,2 0,0006 3 0,02 ? Связывание инсулина с клетками; метаболизм глюкозы 2

* Потребности могут различаться для разных возрастных групп и физиологических состояний (например, при беременности).

1 Приведенные нормальные значения уровней содержания варьируют вследствие различий в методике отбора образцов, аналитических методах и слишком малых количеств элемента, присутствующих в биологических материалах.

Приводимые значения уровней содержания изменчивы или отсутствуют. ванием трудноабсорбируемых комплексов металлов с компонентами пиши, например фитатов с 2п. Состояние недостаточности-металлов также может быть результатом повышенных потерь их с мочой, соком поджелудочной железы или другими экзокринными секретами или же нарушений обмена веществ, вызванных синергическими или антагонистическими взаимодействиями между раз-ными металлами. Например, большие количества Са уменьшают абсорбцию 2п и вызывают его недостаточность.

Токсические эффекты микроэлементов зависят от их химической формы, поступившего в организм количества и пути поступления, связанных с данным металлом биологических лигандов, распределения в тканях, достигнутой концентрации и скорости экскреции. Механизмы токсического действия включают в себя угнетение активности ферментов путем связывания с остатками незаменимых аминокислот, изменение функции и строения нуклеиновых кислот, изменение процесса синтеза белка, влияние на проницаемость мембран и, среди прочего, угнетение фосфорилирования. Токсическое действие металлов у больных, находящихся на хроническом почечном диализе, имеет важное значение из-за частоты возникновения и тяжести связанных с этим проблем, а также вследствие того, что токсичность проявляют при этом многие металлы, например А1, 2п, Си, № и 8и (гл. 221). К примеру, даже если в диализирующих жидко-стях присутствуют только следы А1, он легко проникает в кровь и накапливается в головном мозге, костях, эритропоэтических тканях, вызывая инвалидизирующие неврологические, костные и гематологические поражения. К их числу относятся недомогание, потеря памяти, «порхающий» тремор, слабоумие, подергивания и другие проявления метаболической энцефалопатии, включая судорожные припадки и смерть.

Нарушения метаболизма отдельных металлов. Цинк. Абсорбция 2п в тонкой кишке снижается при наличии в организме растительных волокон, фитата, фосфата, Са и Си. АМИНОКИСЛОТЫ, пептиды, иодохинол и другие комплексообразующие соединения, напротив, увеличивают его абсорбцию. Экскреция 2п происходит главным образом через секреты поджелудочной железы и кишечника. Почти 99 % всего имеющегося в организме 2п находится внутри клеток, а остальная часть — в плазме крови и во внеклеточных жидкостях. 2п, содержащийся в сыворотке крови, приблизительно 70 % которого находится в слабосвязанном состоянии с альбумином и другими белками, служит . источником удовлетворения потребности клеток в этом металле. Концентрация 2п в сыворотке крови в норме не изменяется, но снижается при уменьшении поступления 2п в организм, его абсорбции (например, при региональном энтерите) или при увеличении потерь с мочой (например, при нефротическом синдроме; при циррозе печени или других гипоальбуминемических состояниях; во время введения меницилламина или других комплексообразуюших агентов; при состояниях, сопровождающихся усиленным катаболизмом, таких как -травма, ожоги или хирургические операции; при гемолитической и серповидно-клеточной анемии). Концентрация в плазме крови также снижается в острой фазе инфаркта миокарда, при инфекционных болезнях, злокачественных опухолях, гепатите и др. Это снижение может быть обусловлено перераспределением 2п из плазмы крови в ткани и, вероятно, опосредуется АКТГ, кортизолом и/или лейкоцитарным протеином (лейкоцитарный эндогенный медиатор). Вслед за снижением концентрации 2п в сыворотке крови следует состояние его клинической недостаточности. Потребности в 2п у разви-

Таблица 77-2. Заболевания, вызванные нарушениями метаболизма металлов в организме человека

Токсическое действие'

Анемия

Замедление роста, алопеция.

Анемия, замедление роста, недостаточные ороговение и пиг-ментация волос, гипотермия, де-генеративные изменения эластина аорты, умственная отсталость, изменения костей, схожие с изменениями при заболевании цингой

Повышенная кровоточивость (увеличение протромби нового времени)

Анемия (дефицит В,2)

? Рак пищевода ? Нарушение толерантности к глюкозе

Кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, дегенерация поперечно-полосатых мышц

?

? Нарушение образования костей на ранних стадиях ? Нарушение строения костей и зубов

Печеночная недостаточность, диабет, атрофия семенников, артрит, кардиомиопатия, периферическая невропатия, гипер-пигментация

Язва желудка, панкреатическая летаргия, анемия, лихорадка, тошнота, рвота, дыхатель-ная недостаточность, фиброз легких

Гепатит, цирроз, тремор, умственная отсталость, симптомы роговичных колец, гемолитическая анемия, дисфункция ¦ почек (нарушение, сходное с анемией Фанкони)

Энцефалитоподобный синдром, сходный с синдромом Паркинсона, психоз, . пиевмокониоз Кардиомиопатия, зоб ? Гиперурикемия Почечная недостаточность, дерматит (профессиональный), рак легкого Алопеция, изменения ногтей. аффективная лабильность, апатия, чесночный запах изо рта при дыхании Дерматит профессиональный, рак легкого и носовой полости, некроз печени, воспаление легких

Воспаление легких, гранулема, фиброз

Пятнистая эмаль зубов, тошнота, боли в животе, рвота, диарея, тетания, сердечно-сосудистый коллапс

Симптомы зависят от пути проникновения металла в организм и его распределения в тканях (см. текст).

вающегося плода, беременной женщины и растущего ребенка или подростка выше, чем у взрослых мужчин или небеременных женщин. Поэтому эти группы ность 2п у беременных самок животных может привести к развитию недостаточности 2п у их плодов, результатом чего будет повышенная частота гибели плодов или врожденные пороки развития почти всех систем органов.

о таких случаях у подростков, которые ели землю, у больных, получавших ППП без добавок 2п (см. гл. 75), и у больных, страдающих аутосомно-рецессивным

заболеванием — энтеропатическим акродерматитом. В случае этого последнего заболевания недостаточность 2п в плазме крови может быть следствием нарушения его абсорбции. Возникновение симптомов часто происходит при переводе больного ребенка с материнского молока на коровье. 2п также играет определенную роль в поддержании нормальных вкусовых ощущений и в заживлении ран.

Характерными являются поражения ткани, которым присущ интенсивный процесс разрушения и восстановления клеток, включая кожу, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, хондроциты, сперматогонии и тимоциты (см. табл. 77-2). Кожные болезни (гиперкератоз, паракератоз, акродерматит и алопеция) должны насторожить врача относительно вероятности существования в организме больных недостаточности 2п. Обычно кератозные поражения бывают расположены в.тех областях кожи, которые легко травмируются (локти, колени), но могут развиваться и на других участках кожи. Кератозные поражения становятся гнойничковыми или покрываются струпьями, переходят в красные, чешуйчатые бляшки. Часто к ним присоединяется поверхностное грибковое или бактериальное инфицирование.

Токсическое действие проявляется после вдыхания паров 2п (сварщиками), попадания 2п в организм через рот или при внутривенном введении. Вдыхание паров с высокой концентрацией окиси цинка ведет к развитию острого заболевания, называемого литейной лихорадкой-'или латунной простудой и проявляю-щегося ознобом, повышенной температурой, обильным слюноотделением, головными болями, кашлем и лейкоцитозом. Диализаты могут быть загрязнены 2п, попадающим в них от лейкопластыря, используемого в диализных катушках, или от оцинкованных трубок. Токсический синдром, связанный с проведением гемодиализа, характеризуется анемией, лихорадкой и нарушениями деятельности центральной нервной системы (см. табл. 77-2). Возможны также ослабление хемотаксиса, фагоцитоза, пиноцитоза и агрегации тромбоцитов.

Медь. Наиболее богаты медью печень, почки, сердце и головной мозг. Более 90 % Си, содержащейся в плазме крови, связано с церулоплазмином, в то время как 60 % Си, содержащейся в эритроцитах, связано с супероксиддисму- тазой. Основной путь экскреции — выделение с желчью. Концентрация Си в сыворотке крови в норме является постоянной. Ее увеличение наблюдается у больных, страдающих острым инфарктом миокарда, лейкозом, солидными опухолями, инфекционными заболеваниями, портальным и билиарным циррозом печени, гемохроматозом, тиреотоксикозом и заболеваниями соединительной ткани. Последствия такого увеличения концентрации Си неизвестны. И наоборот, уменьшение концентрации Си в сыворотке крови происходит при нефротическом синдроме, квашиоркоре, гепатолентикулярной дегенерации, связанной с болезнью Вильсона (см. гл. 311). тяжелой диарее с нарушением всасывания и других состояниях, связанных с повышенной экскрецией или сниженным синтезом церулоплазмина. У недоношенных детей, в пищевом рационе которых этот элемент отсутствует, происходит снижение уровня содержания церулоплазмина и Си в сыворотке крови; у них развиваются анемия, остеопения, депигментация кожи и волос и замедляется психомоторное развитие. Недостаточность Си у лиц, получающих ППП, вызывает развитие анемии и нейтропении.

Более сложное нарушение метаболизма Си отмечается при болезни курчавых волос — наследственном заболевании, передающемся по рецессивному сцеплению с Х-хромосомой. Поступление Си в кишечник происходит нормально, а уровень содержания в тканях варьирует; в клетках кишечника, почек и кожи (фиброблас- тах) концентрация сохраняется в пределах нормы или выше, в то время как в сыворотке крови, печени, головном мозге и (вероятно) в клетках сосудов — понижена. Содержание церулоплазмина и активность некоторых медьсодержащих ферментов (например, аминоксидаз соединительной ткани) также снижены. Клиническая картина сходна с той, которая наблюдается при недостаточности Си в пище у животных, за исключением анемии (см. табл. 77-2). У больных отмечают курчавость волос; пониженные количества зрелого коллагена и эластина 'вызывают развитие расслаивающих аневризм, приводят к внезапному разрыву сердца, эмфиземе и остеопорозу. Смерть обычно наступает в первые 5 лет жизни.

Токсическое действие оказывает поступление Си в избыточных количествах перорально или проведение .гемодиализа с использованием загрязненной медью

воды. К числу острых симптомов относятся гемолитическая анемия, тошнота, рвота и диарея. Развивающиеся в конечном итоге почечная и печеночная недостаточность и нарушения деятельности центральной нервной системы (см. табл. 77-2) типичны для синдрома токсического действия Си при гепатолентику- лярной дегенерации (болезнь Вильсона) (см. гл. 311). ,

Кобальт. Со является составной частью витамина В2, и синдромы недостаточности Со связаны с недостаточностью этого витамина (см. гл. 286). Фармакологические дозы Со индуцируют эритропоэз. Хроническое его введение блокирует поглощение йода щитовидной железой, в результате чего развивается зоб. . '

Сообщалось о развитии кардиомиопатии, застойной сердечной недостаточности с выпотом в перикард, полицитемии, увеличении щитовидной железы и неврологических нарушений как проявлениях токсического действия Со у лиц, потребляющих большое количество пива, в которое этот элемент добавляется в качестве стабилизатора цены. Со накапливается в сердце, образуя комплекс с липоевой кислотой, и препятствует. протеканию реакций декарбоксилиро- вания, основных в метаболизме пирувата и жирных кислот.

Марганец. Мп действует в качестве активатора ферментов и компонента металлоферментов (см. табл. 77-1). При недостаточности Мп у животных отмечают дефекты костей, поражения центральной нервной системы и гонад. Как правило, в пищевом рационе людей содержится достаточное количество Мп, так что его дефицит встречается достаточно редко. Сообщалось лишь об увеличении протромбинового времени, не поддающемся лечению витамином К. В сыворотке крови Мп связан с трансманганином. Мп экскретируется главным образом в желчь и секреты поджелудочной железы. . ,

Содержание Мп в сыворотке крови возрастает после инфаркта миокарда и снижается по неизвестным причинам у детей, страдающих заболеваниями, сопровождающимися судорогами. У шахтеров, которые в течение длительного времени вдыхают большие .количества марганцевой пыли, развиваются астения, анорексия, апатия, головные боли, импотенция, тонические судороги в икрах, нарушения речи, а иногда более тяжелые симптомы отравления (см. табл. 77-2).

Селен. Селен является компонентом глютатионпероксидазы и играет основную роль в контролировании метаболизма кислорода, особенно в катализи- ровании распада Н2О2. Этот элемент необходим для роста фибробластов человека и других клеток в культуре тканей. Кроме того, 8е способствует вылечиванию или предотвращает развитие болезни Ке§Ьап — эндемического синдрома в китайской провинции Ке§Ьап, почвы которой, возможно, не содержат этого элемента. Болезнь Ке§Ьап характеризуется мультифокальным некрозом миокарда и пониженными уровнями содержания 8е в цельной крови и в сыворотке крови. Клиническая тяжесть варьирует от тяжелых аритмий и кардиогенного шока до слабой формы, характеризующейся увеличением размеров сердца в качестве единственного проявления болезни. Вследствие дегенерации мышц (см. табл.

2) развивается периферическая миопатия. Особенно подвержены этому заболеванию дети и женщины в детородном возрасте. 8е защищает организм животных от ряда канцерогенных химических веществ и вирусных агентов; играет ли 8е какую-либо роль в профилактике рака у человека, не установлено. 8е связывает Сё, Нд и другие металлы и смягчает их токсическое действие, даже если концентрация этих металлов остается повышенной.

Токсическое действие 8е проявляется в основном у животных. Люди, употреблявшие в пишу овощи, выращенные на почве, содержащей высокие концентрации селена, не заболевали. Имеются данные о случаях отравления 8е. обусловленного употреблением воды, содержащей большие количества этого металла.

Другие микроэлементы. Кремний (81) присутствует в костях и коже и может играть определенную роль в перекрестном связывании коллагена. Недостаточность 81 у животных приводит к замедлению роста, ненормально раннему развитию костей и пониженному содержанию гексозаминов в эпифизах и эпифизарных хрящах. Не было описано ни одного случая недостаточности 81 у человека. Вдыхание мелких частиц 8ЮЪ вызывает образование гранулем и развитие хронического фиброза (сяликоза) легких (см. гл. 204).

Фтор (Р) входит в состав зубов и костей. Он предотвращает кариес, а применение фтористых соединений при лечении остеопороза вызывало усиление минерализации костей (см. гл. 339). Осложнения,- возникающие при долговременном приеме Р, состоят в кальцификации связок и сухожилий. Хроническое поступление фтора в организм вызывает также развитие флюороза — синдрома, характеризующегося слабостью, потерей массы тела, анемией, ломкостью костей и пятнистостью зубов (если фтор поступает в организм в периоды образования зубной эмали). Одноразовое проглатывание фтора в токсических количествах, какие содержатся, например, в некоторых инсектицидах, вызывает сильные боли в животе, тошноту, рвоту, диарею и гипокальциемию.' В конечном итоге развивается тетания и остановка дыхания и сердца.

Недостаточность любого из таких металлов, как мышьяк, никель, олово и ванадий, приводит к различным нарушениям у растений и некоторых позвоночных животных. Влияние каждого из них на здоровье человека не определено.

Список литературы

Ракк.ик К Н. Ейес( оГ аси(е (И§еа§е апй АСТН оп §егит гтс рго(ет8. -••

Епд!. I. Мей., 1977, 296, 1129.

Кагс1ои1и 2. А., 8агрег К. М. 2тс апй Соррег т Мейюте. — 8рпп§йе1й, III.:

. СЬаг1е8 С ТЬота8, 1980.

МеШЬоИс апй рЬу8ю1о§1са1 соп§едиепсе§ оГ (гасе е1етеп( йейаепсу т ашта1§ апй тап. - РЫ1о§. Тгап§. К. 8ос. Ьопй. (Вю1.), 1981, 294, 1.

МШтег Б. 8. е( а1. №е оГ (Ье йеГегохаште тГшюп (е8( т (Ье й1а§по818 оГ а1и- ттит-ге1а(ей о8(еойу8(горЬу. — Апп. т(егп. Мей., 1984, 101, 775.

РгашМ А. 8. Тгасе е1етеп(§ т Нитап Неа1(Ь апй Б18еа8е. — Уогк: Аса-

йетю, 1976, Уо1. 11. :

КеткоМ 1. О. Тгасе е1етеп(8 - А 8е1есйуе 8игуеу. - СЬп. СЬет., 1975, 21, 476.

Тппд-Каг Ь., Уа11ее В. Ь. ТЬе ЫосЬетка1 апй пи(гШопа1 го1е8 оГ о(Ьег (гасе е1етеп(8. — 1п: Мойегп Nи(г^(^оп т Неа1(Ь апй Б18еа8е 6(Ь ей./Ей8. К. 8. СоойЬаг(, М. Е. 8Ы18. РЫ1айе1рЫа: Ьеа апй РеЫдег, 1980.

ШМегшооМ Е. 1. Тгасе Е1етеп(8 т Нитап апй Ап1та1 Nи(г^(^оп, 3й ей./Ыеш Уогк: Асайетю, 1971.

.ШШашз К. 7. Р. ТЬе ТПйеп 1ес(иге. — р. Кеу. СЬет. 8ос. (Ьопй.) 1970, 24, 331.