<<
>>

ГЛАВА78ОСНОВЫ НЕОПЛАЗИИ

Джон Мендельсон (1окп МепЛеЬокп)

Введение. Последние годы отмечены значительным прогрессом в понимании биологических и биохимических основ развития рака. Однако это не означает, что проблема неопластических заболеваний решена.

Успехи в лечении рака у взрослых приходили постепенно и касались в основном злокачественных опухолей, характеризующихся необычно высокой чувствительностью к лучевому воздействию и химиотерапии. Они включают прежде всего острый миелоцитарный лейкоз—лимфопролиферативные злокачественные заболевания, рак яичка и молочной железы. Новые способы лечения, включая иммунотерапию и применение веществ, способствующих нормальному созреванию клеток, пока остаются на стадии экспериментов и интенсивного изучения. Между тем начаты поиски соединений, способных взаимодействовать с продуктами онкогенов, генными регуляторами, факторами роста и их рецепторами. Исследования с применением совре. менных методов молекулярной генетики и иммунологии способны обеспечить создание новой группы противораковых веществ, которые в свою очередь могут быть быстро подвергнуты клиническим испытаниям. Такие разработки представляются возможными, поскольку понимание рака как патологического процесса подкрепляется новыми знаниями о нем как о приобретенном генетическом нару-шении.

Это глава представляет собой обзор биологии, этиологии и клинических проявлений неопластического процесса, вслед за которым дается описание общепринятых методов диагностики рака, определения его стадии или степени распространенности процесса. Лечение рака описывается в последующей главе, а детали ведения больных определенными формами злокачественных опухолей будут приведены и главах, посвященных поражениям различных органов.

Определение понятия. Термины «рак», «неоплазия» и «злокачественность» широко употребляются как в специальной, так и в популярной литературе.

Заболевание, именуемое раком, наиболее полно определяется четырьмя характерными чертами, которые отличают раковые клетки от их нормальных аналогов.

(.Клональность: в большинстве случаев раковая опухоль возникает

из единственной стволовой клетки, пролиферирующей с образованием клонов злокачественных клеток.

Автономия: рост опухолевых клеток не регулируется должным об

разом нормальными биохимическими и физическими влияниями со стороны окружающей среды.

А н а п л а з и я: отсутствие нормальной координированной клеточной

дифференцировки. '

Метастазирование: раковые клетки приобретают способность

к неограниченному росту и диссеминации в другие органы и ткани.

Аналогичные свойства могут проявляться и у нормальных неоиухолевых клеток в определенные периоды их жизненного цикла, например в ходе эмбриогенеза и репаративной регенерации, но у раковых клеток эти признаки неадекватны или чрезмерно выражены. Процесс, в ходе которого нормальная клетка

Таблица 78-1. Оценка количества новых выявленных случаев заболеваний и смертности для рака наиболее часто встречающихся локализаций (1984 г.) Место возникновения или тик опухоли Количество

случаев Количество ¦

смертельных

исходов Легкое 139 000 121 000 Толстая и прямая кишка 130 000 59 000 Молочная железа 116 000 ' 38 000 Предстательная железа 76 000, 25 000 Матка 55 000' 10 000 Мочевые пути 57 000 19 000 Полость рта 27 000 ' 9 000 Поджелудочная железа 25 000 23 000 Лейкозы 24 000 17 000 Яичники • 18 000. 12 000 Меланома 18 0002 7 000

Включая шейку матки; если суммировать указанное в таблице число случаев с числом

8

ака ш 81(и, то общее число составит 99 000.

ценка количества новых выявленных случаев рака кожи (исключая меланому) около 400 000.

Примечание. Оценка количества наблюдений основана на данных N. С. I. 8еег ргодгатт 1973—1979 гг.

приобретает указанные черты, называется злокачественной трансформацией.

Клинические аспекты. Одна треть всего населения США находится под угрозой поражения раком.

Средняя пятилетняя выживаемость для этих больных (вероятность отсутствия смертельного исхода от рака в течение 5 лет с момента установления диагноза) увеличилась почти до 50 % в результате улучшения ранней диагностики и успехов в лечении этого заболевания. Однако рак продолжает занимать второе место среди причин смерти в этой стране, уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям. Около 20 % американцев умирают от рака, в 1984 г. это составило 450 тысяч случаев. Половина смертельных исходов связана с тремя наиболее часто встречающимися локализациями опухолей: легкое, молочная железа и толстая кишка. Раком легкого чаще болеют мужчины, в то время как рак молочной железы является наиболее частой формой злокачественных опухолей у женщин. Рак толстой кишки встречается одинаково часто у мужчин и женщин. Ежегодно Американское противораковое общество представляет суммарные данные о частоте и уровне смертности при. наиболее, часто встречающихся типах рака. В табл. 78-1 и на рис. 78-1 представлена лишь небольшая часть доступных сведений об их распространенности. Особого внимания заслуживают данные (см. рис. 78-1) о повышении смертности от рака легкого по сравнению со стабильными или снижающимися цифрами, характеризующими смертность от других злокачественных заболеваний.

Обычно рак представляется врачу как очаг патологического роста тканей или опухоль, которая вызывает недомогание, обусловленное продукцией биохимических активных молекул, местного распространения или инвазии в прилежащие или отдаленные ткани. Симптомы заболевания зависят от характера продуцируемых опухолью молекулярных продуктов и локализации(й) опухолевого процесса. Каждый тип рака характеризуется вполне определенным течением заболе-вания, лежащим в основе вероятных клинических проявлений конкретного опу-холевого процесса. Выбор надлежащего плана лечения для каждого больного злокачественной опухолью зависит от выявленной степени распространенности опухолевого процесса, представлений о его клиническом течении и возможных методах лечения для каждого типа рака.

Биология и биохимия опухолевой клетки.

Поскольку все клетки организма происходят из единственной оплодотворенной яйцеклетки, все они несут одина-

Годы

Рис. 78-1. Уровни смертности от рака различной локализации и США 1930 - 1979 гг. (подготовлено Американским противораковым союзом по данным Национального центра статистики здоровья и Бюро переписи).

ковую генетическую информацию. Пролиферация и дифференцировка этой клетки в эмбрион, а в конечном итоге — зрелый организм, базируется на избирательной и координированной реализации геномного набора.

Контроль за экспрессией генов осуществляется посредством недостаточно известных молекулярных взаимодействий, которые могут быть частично изменены путем химических воздействий со стороны микроокружения. Геномный набор включает информацию, позволяющую клеткам клоналыю размножаться, функционировать с различной степенью автономии, дифференцироваться и дедиффе- ренцироватьея, мигрировать от одной части тела к другой. Во взрослом организме процессы раневого повреждения и заживления активируют проявление свойств этих клеток в «эмбриональноподобной» форме, но под хорошо координированным контролем. При злокачественной трансформации нормальный процесс контроля извращается или отсутствует в результате аномального действия особой группы генов (онкогенов), которые имеют ведущее значение в регуляции клеточной активности. Детальное обсуждение онкогенов представлено в гл. 59.

К л о н а л ь н о с т ь. Тщательный цитогенетический анализ хромосом раковых клеток в стадии метафазы принес богатую информацию о неопластическом процессе. Стало ясно, что фактически все солидные опухоли и большинство новообразований гематопоэтической системы характеризуются нарушениями кариотипа, наследуемыми популяцией опухолевых клеток. Это может сопровождаться транслокацией фрагментов хромосом в другие участки, добавлением или исчезновением частей хромосом или целых хромосом. У значительной части больных с определенной формой рака нередко возникает серьезное повреждение кариотипа.

Первым и наиболее хорошо известным примером такого нарушения является филадельфийская хромосома (РН1), выявляемая у 85% больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), при котором длинное плечо хромосомы 22 транслоцировано в длинное плечо хромосомы 9. Это повреждение настолько характерно для ХМЛ, что выявление идентичной транслокации при анализе некоторых случаев острого лимфоцитарного лейкоза было интерпретировано как свидетельство необычной конверсии ХМЛ (как правило, ХМЛ прогрессирует в сторону острого миелоцитарного лейкоза). Характерные перестройки хромосом описаны и при ряде других форм рака у человека.

Выявление однотипных нарушений кариотипа во всех клетках опухоли является важным доказательством клонального происхождения новообразований. В свою очередь хромосомные нарушения служат маркерами злокачественного перерождения конкретных клеток. . '

Было показано удивительное соответствие между локализацией в хромосоме некоторых клеточных онкогенов и точками разрыва, выявленными при хромосомных транслокациях в злокачественных опухолях у человека. Кроме того, во многих случаях эти локусы коррелировали со «слабыми» точками в хромосоме. Воздействие на культивируемые клетки веществами, подавляющими репарацию ДНК, приводит к частым разрывам хромосом именно в этих точках. Обсуждаемая в настоящее время вполне обоснованная гипотеза связывает эти феномены воедино и предполагает, что перестройки хромосом могут приводить к активации клеточных онкогенов. Например, при лимфоме Беркитта типичная транслокация между хромосомами 8 и 14 ставит клеточный онкоген туе рядом с локусом цепочки тяжелых иммуноглобулинов, местом генной активации нормального лимфоцита.

Исследования избирательной экспрессии Х-связанных изоэнзимов глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) у гетерозиготных больных дали новые свидетельства клонального происхождения большинства типов раковых опухолей из одних и тех же материнских клеток. Исследование изоэнзимов Г-6-фД и карио- типов у больных ХМЛ выявило клональные нарушения в эритроидных, миелоид- ных и мегакариоцитарных клетках, как и в В-лимфоцитах, что позволило предположить происхождение данного вида злокачественного поражения из клетки- предшественника, общего для всех этих клеточных линий.

Хотя имеются убедительные доказательства возникновения рака вследствие генетических повреждений одной клетки, кроме того, достаточно часто отмечаются наследственные нарушения, приводящие к образованию комплекса гетерогенных субклонов в популяции зрелых опухолевых клеток.

Последняя пролиферирует в достаточной степени для клинического выявления опухоли. Эта гетерогенность может быть показана при анализе всего разнообразия признаков, характеризующих субпопуляции клеток в пределах одной опухоли. Например, дальнейшие нарушения кариотипа, различная чувствительность к воздействию лекарственных препаратов, неодинаковая способность к метастазированию, скорости роста, наличие или отсутствии гормональных рецепторов или особых гликопротеинов клеточной поверхности. Поэтому с течением времени прогрессивное накопление наследственных нарушений в субпопуляциях опухолевых клеток обычно приводит к значительным изменениям фенотипа. Клиническим эквивалентом последних является развитие резистентности по отношению к ранее эффективным лечебным воздействиям или дальнейшее ирогрессирование метастатического процесса. Появление новых хромосомных нарушений у больных ХМЛ с наличием хромосомы РН' означает начало быстрого ирогрессирования опухолевого процесса фатальной фазы заболевания. Схематическая модель процесса клональной прогрессии представлена на рис. 78-2. Остается определить, когда в ходе развития типичного злокачественного новообразования наступает процесс клональной прогрессии: ряд генетических повреждений может возникать на ранних этапах с более поздним распространением отдельных субпопуляций ни гетерогенной смеси клеток по мере изменения условий; и, наоборот, могут иметь место генетические нарушения с очень коротким временным интервалом между их возникновением и выявлением на основе изменений в поведении опухолевых клеток. Вслед за открытием клеточных онкогенов быстро накопились свидетельства, позволяющие полагать, что последовательная активация двух или более таких генов может составлять основу мрлекулярно-генетической теории клональной прогрессии субпопуляции опухолевых клеток. Кроме транслокации, активация клеточных онкогенов может быть результатом действия ряда других генетических механизмов. Эти механизмы включают амплификацию генов или прикрепление активатора транскрипции, прилежащих к цис- или находящихся в транссвязи с клеточным онкогеном в присутствии или в отсутствие сопутствующих мутаций специфических нуклеотидов в цепочке ДНК онкогенов. Многие из этих изменений не выявляются в кариотипе, но их можно идентифицировать посредством специального анализа расщепленной клеточной ДНК или разложения ДНК. Ы-клетка является нормальной. Отмечены пять гипотетических генетических изменений:

I — не приводит к малигнизации; 2 — вызывает малигнизацию, 3 — прибавляет свойство инвазивности; 4 — обусловливает способность к диссеминации и образованию метастазов и 5 — вызывает резистентность к химиотерапии. Каждое из этих изменений может сопровождаться инкреминированными нарушениями кариотипа с возрастающей склонностью к анеуплоидии в процессе последующей клональной эволюции.

Автономия. Влияние факторов среды, регулирующих пролиферацию нормальных клеток, при возникновении злокачественной трансформации извращается. Это демонстрируется рядом экспериментальных воздействий, которые так или иначе свидетельствуют о сохранении злокачественными клетками способности к пролиферации в условиях, рассматриваемых обычно как неблагоприятные (табл. 78-2).

По крайней мере на начальных этапах опухолевого роста автономия злокачественных новообразований у человека представляется скорее относительной, чем абсолютной. Хорошо известные эксперименты Ниддтз с сотр. в 50-х годах привели к возникновению нового подхода к лечению рака, который предусматривал изначальную зависимость некоторых опухолей от обычных воздействий половых гормонов. Конверсия многих форм рака предстательной и молочной желез

Таблица 78-2. Экспериментальное обнаружение злокачественной трансформации Характер оценки Нормальная клетка Трансформированная

клетка Способность отдельных клеток к фор Ограниченная Имеется мированию колоний в агаровой

РУРР1Р141ИИ

Выраженная зависимость замедления Имеется Отсутствует клеточной пролиферации в жидкой культуре от плотности культуры Генерации клеток, возникающие в ре Не более 50 Неограниченны зультате непрерывного деления в жидкой культуре Потребность в сыворотке крови или Постоянная Уменьшена или от факторах роста сутствует Способность к независимому росту Отсутствует Имеется

Рис. 78-3. Схематическое изображение аутокринной, паракринной и эндокринной секреции.

Пептидные факторы роста показаны в латентной форме внутри клетки. Утолщенные полукруглые участки клеточной мембраны представляют собой рецепторные зоны (из М. В. 5рогп, С. 1 ТоЬаго— Ыем Епд1. 1 Мей., 1980, 303, 878).

от чувствительности к резистентности в ходе гормональной терапии наглядно демонстрирует дальнейшее развитие автономии посредством клональной прогрессии.

Многие линии опухолевых клеток могут пролиферировать в культуральной среде без обычных компонентов сыворотки крови при условии, что к ней добавляется «коктейль», содержащий от трех до пяти факторов роста и другие стимулирующие рост клеток вещества. Примерами таких факторов являются эпидер-мальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста, белковый носитель транс- феррина и инсулин. Однако для развития злокачественных клеток присутствие этих весьма существенных факторов не обязательно. В экспериментальных условиях был обнаружен механизм, возможно имеющий и клиническое значение, базирующийся на продукции фактора роста (или его аналога) самими опухолевыми клетками. Этот процесс получил название аутокринной секреции. В этом случае гликопротеин, секретируемый опухолевыми клетками, оказывается способным связываться с рецепторами на поверхности опухолевых клеток, что приводит к аутостимуляции (рис. 78-3). Первый аутокринный фактор опухолевого роста, на котором следовало бы остановиться, это трансформирующий а-фактор роста, аналог эпидермалыюго фактора роста. В других случаях опухолевая клетка может активировать внутренний биохимический процесс, обычно зависящий от связывания специфического фактора роста с рецептором клеточной поверхности, тем самым полностью снимая необходимость присутствия стимулирующего рост агента.

Анаплазия. Отсутствие нормальной дифференцировки опухолевых клеток служит критерием, наиболее часто применяемым в диагностике злокачественности опухолевого процесса. Раковым клеткам присущи некоторые морфологические признаки нормальных зрелых аналогов. В то же время при исследовании опухолей с помощью светового микроскопа легко обнаружить отклонения структуры как на уровне отдельных клеток, так и их скоплений. Для них характерны крупные ядра с более структурированным хроматином и четко сформированными ядрышками. Здесь определяются увеличенное количество митозов, в том числе и патологических, и гигантские опухолевые клетки, содержащие несколько ядер, что свидетельствует об анеуплоидии и/или нарушениях кариокинеза. Выраженность морфологических изменений обычно коррелирует со степенью распространенности опухолевого процесса или метастатическим потенциалом опухоли. Гистологическая картина злокачественности характеризуется картиной беспорядка с

частичной или полной утратой нормальной архитектоники субстрата. Однако можно полагать, что даже в малодифференцированных злокачественных новообразованиях возможно формирование структур, Напоминающих железы или ворсинки.

На биохимическом уровне анаплазия сопровождается продукцией гормонов или связанных с гормонами пептидов, которая либо извращенно регулируется нормальными механизмами обратной связи (например, избыточная продукция кортикостероидов опухолевыми клетками рака коры надпочечников), либо не-свойственна этому типу клеток при условии их нормальной дифференцнровки (например, продукция АКТГ клетками рака, легкого). В подобных случаях геномный набор опухолевых клеток реализуется несвойственным образом. Другим примером является нерегулируемое образование иммуноглобулина (частичная или полная цепочки) неопластичёскими дериватами В-лимфоцитов.

Гистологические признаки аномального характера, не согласующиеся с критериями анаплазии (утрата дифференцировки), описываются под названием диспластических. Подобные изменения могут обнаруживаться при предраковых состояниях, например, в эпителиальной выстилке бронхов курильщиков сигарет. Эти нарушения часто обратимы. Прекращение курения может привести к нормализации легочного эпителия через 5 лет.

Метастазирование. Этот термин объединяет ряд фенотипических признаков, совокупность которых и составляет осложнение, наиболее часто ведущее к смерти больного при раке. Клетки утрачивают способность к сцеплению и точное положение в организованной ткани, мигрируют к близлежащим участкам, приобретают способность к проникновению в кровеносные сосуды и выходу из них, к пролиферации в несвойственном для них месте и среде обитания. Эти изменения сопровождаются биохимическими нарушениями, способствующими ме-тастатическому процессу. Инвазивные опухоли могут секретировать ряд энзимов, разрушающих ткани, включая коллатеназы и лизосомные гидролазы. Кроме того, продуцируются активаторы плазминогена, способствующие фибронолизу. В про-тивоположность этому на тех стадиях, когда образование очага опухолевых клеток может иметь значение для их выживания, в окружающую среду могут высвобождаться прокоагулянтные соединения. В экспериментальных условиях, когда опухолевые клетки проявляют склонность к избирательному поражению некоторого органа как предпочтительного очага метастазирования, представляется, что молекулы поверхности метастатических клеток обнаруживают высокую степень сродства к эндотелиальным клеткам сосудистого русла органа- мишени. В процесс развития опухоли от гомогенного пролиферирующего клона до группы гетерогенной субпопуляции клеток вовлечен целый ряд биохимических превращений. Некоторые из этих популяций прогрессивно накапливают целый спектр энзимов и молекул поверхности, необходимых для реализации процесса метастазирования. Возможно именно по этой причине на ранних этапах опухолевого роста частота метастазирования низка, несмотря на высвобождение из опухоли в общую циркуляцию злокачественных клеток в большом количестве и на протяжении длительного периода. Вещества, способные блокировать критические моменты в процессе метастазирования, имели бы огромное значение в арсенале противоопухолевых средств, доступных для врача.

Представляется, что клональная прогрессия опухоли вызывает такие биохимические или функциональные сдвиги, которые приводят к большей автономии, более высоким степеням анаплазии и большей способности к метастазированию. Вследствие прогрессивного характера селекции клеток с повышенной способностью к образованию опухоли, процесс получил название клональной эволюции. По своему значению этот процесс вполне сопоставим с дарвинской теорией эволюции, но в данном случае все указанные изменения происходят на клеточном уровне.

Этиология. Частота рака варьирует в зависимости от пата, расовой принадлежности и географического местонахождения индивида. Кроме того, типы наблюдаемых опухолей различаются в зависимости от возраста. Некоторые особенности частоты неопластических заболеваний объясняются наследственными чертами и изменениями внутренней среды и микроокружения клеток. Эпидемиологические исследования показывают, что характер питания и воздействие химических и физических факторов окружающей среды также вносят свой вклад в про- Врожденные неопластические образования

Ретинобластома

Синдром невоидного базально-клеточного рака ¦

Множественный эндокринный аденоматоз (синдром Вернера)

Феохромоцитома и медуллярный рак щитовидной железы (синдром Сиппла) Хемодектомы .

Полипоз толстой кишки ¦

Синдром Гарднера

Тилез в сочетании с раком пищевода "

Предопухолевые состояния

Гамартоматозные синдромы: .

Нейрофиброматоз .

Склероз туберозный

Синдром фон Ниппель—Лнндау Множественные ¦ экзостозы Синдром Пейтца —Джигерса Синдром множественных гамартом Коудена Б. Генодерматозы:

Ксеродерма пигментная

Альбинизм

Синдром Вернера

Эпидермодисплазия верруциформная

Эпидермолиз врожденный буллезный полидиспластический Дискератоз врожденный

Расстройства, связанные с поломкой хромосом:

Синдром Блума

Синдром Фанкони

Г. Иммунодефицитные синдромы:

Атаксия-телеангиэктазия Синдром Вискотта — Олдрича Поздняя иммунная недостаточность Х-сцепленная агаммаглобулинемия

Из: Т Р. Ргаишеш, .Гг. ш Т Р. Но11апд, Е. Рге1.

цесс развития опухоли. Факторы среды, оказывающие влияние на частоту рака, распределяются в виде трех больших групп: радиация, химические вещества, вирусы.

Генетические факторы. Для многих злокачественных новообразований, в частности рака, частота_ встречаемости среди больных с семейными случаями заболеваний примерно в три раза выше, чем у больных без подобной наследственной предрасположенности. Однако для некоторых групп больных с семейной наследственностью рака молочной железы и толстой кишки степень риска возрастает в 25—30 раз. Кроме того, существует ряд особых наследуемых расстройств, ведущих либо к высокой степени риска возникновения специфического неопластического процесса, либо к множественным пренеопластическим состояниям, способным развиваться в явно злокачественном направлении.

Наследственные новообразования (табл. 78-3) могут возникать в качестве единственного проявления генного дефекта или как часть генерализованного синдрома с множеством отклонений в развитии. Чаще всего наследственные нарушения при этих состояниях носят аутосомно-доминантный характер с варьирующей проницаемостью. Половина детей, рожденных от больных с такими расстройствами, унаследуют этот генный дефект.

Ргаишеш распределил предопухолевые состояния по четырем большим группам (см. табл. 78-3). Гамартоматозные синдромы представляют собой опреде- ленные типы наследования аутосомно-доминантного характера. К наиболее час-тым из них относится нейрофиброматоз, встречающийся у одного из 3000 рож-дающихся жизнеспособными плодов. Примерно у 10% больных нейрофиброматоз претерпевает саркоматозные изменения с развитием глиом мозга или зрительного нерва, невром слухового нерва, менингитом или феохромоцитом. К редким аутосомно-рецессивным генетическим расстройствам относятся гемодерматозы с отчетливым поражением кожи. Нарушения, имеющие основой поломку хромосом, характеризуются рецессивным наследованием хромосомной нестабильности и перестройкой кариотипов. У больных отмечается повышенная частота острых лейкозов. Йммунодефицитная атаксия-телеангиэктазия также характеризуется хрупкостью хромосом. Больные с врожденными или приобретенными иммунодефицитными состояниями чаще поражаются неопластическими заболе-ваниями, особенно лимфопролиферативными злокачественными новообразова-ниями.

Расовый признак является генетическим фактором по отношению к частоте рака, но интерпретация эпидемиологических данных затрудняется конкурирующим влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды и социальноэкономических условий. Частота возникновения и уровень смертности от рака выше у мужчин-американцев, представителей черной расы, чем у белых. Полагают, что в какой-то мере различия в их выживании могут объясняться более поздней диагностикой и менее квалифицированным лечением. Различия в частоте рака у лиц азиатского происхождения, живущих на Гавайских островах и в Ка-лифорнии, прояснили значение факторов среды. ¦

Радиация. Установлено, что результатом воздействия радиации можно считать менее 3 % онкологических заболеваний. Радиация, характеризующаяся выведением электронов из атомов, получила название ионизирующей. Она включает электромагнитные волны, такие как рентгеновские и гамма-лучи, а также заряженные частицы, такие как протоны. Единицей радиации служит количество энергии, поглощенной в веществе в результате облучения: 1 рад = 100 эрг/г;

Гр = 1 Дж/кг= 100 рад. Сведения о способности относительно больших доз радиации вызывать рак у человека имеют основой изучение популяции людей, переживших взрывы атомных бомб, а также отдельных лиц, случайно подвергшихся воздействию облучения или радиационного выброса, и больных, облучавшихся с диагностическими или лечебными целями. Было выяснено, что к индукции опухоли радиацией восприимчивы почти все ткани, но с разной степенью чувствительности. Наиболее чувствительными из них являются костный мозг, молочная и щитовидные железы. Латентный период для острого лейкоза составляет только 2—5 лет, для большинства солидных опухолей — 5 10 лет. Более

высокая частота развития лейкоза наблюдается у больных, подвергшихся лучевой терапии при лечении неопластических заболеваний и анкилозирующего спондилита, рака щитовидной железы у детей, облучавшихся по поводу увеличения вилочковой железы.

Солнечная радиация, электромагнитное излучение солнца являются первичным фактором риска для рака кожи. Об этой связи свидетельствует ряд эпи-демиологических и экспериментальных наблюдений. Рак кожи редко возникает у негров и других представителей интенсивно пигментированных расовых групп и особенно широко распространен среди людей со светлой кожей. Первоначально рак кожи возникает на частях тела, подверженных длительному воздействию солнечного света, и более распространен среди лиц, работающих на открытом воздухе. Больные такими' генетическими заболеваниями, как пигментная ксеро- дерма и альбинизм, обостряющимися в результате действия солнечного света, характеризуются очень высокой степенью риска развития рака кожи.

Канцерогенное действие солнечной радиации наиболее велико в пределах спектра от 290 до 320 нм (ультрафиолетовое В-излучение), вызывая длительную эритему кожи человека (солнечный ожог). Эта область длин волн соответствует спектру действия ультрафиолетового облучения, повреждающего ДНК.

Действие солнечного ультрафиолетового облучения является также фактором риска возникновения меланомы. Как и при раке кожи, наблюдается более высокая частота мел а ном среди населения, проживающего на более близких к экватору широтах, где существует наибольшая подверженность ультрафиолетовому облучению.

Табакокурение. Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что одним из основных канцерогенных веществ в окружающей среде является табачный дым. Частота рака легкого более чем в 10 раз выше у муж- чин-курильщиков по сравнению с некурящими. Более того, курение табака связано с повышением частоты рака слизистой оболочки полости рта, пищевода, почки, желчного пузыря и поджелудочной железы. Особое вещество, содержащееся в табачном дыме (деготь), содержит длинный перечень химических соединений и прежде всего полициклические углеводороды. Последние, как это показано экспериментальными данными, являются контактными канцерогенами. Кроме того, метаболическая активация компонентов табака, например ^нитро- зоаминов, может приводить к образованию канцерогенов, способных действовать на клетки внутренних органов. Злокачественные новообразования, причиной которых служит табакокурение, приводят к трети всех смертей мужчин США от рака и от 5 до 10 % аналогичных смертельных исходов у женщин. К сожалению, приходится констатировать возрастание этого показателя у женщин. Ожидается, что к 1990 г. частота рака легкого у женщин превысит частоту возникновения рака молочной железы, что можно расценить как следствие возросшего потребления женщинами табака со времени второй " мировой войны.

Совершенно ясно, что единственной и самой эффективной мерой, которая могла бы быть использованной в настоящее время против рака, -- это прекращение курения, а не внедрение результатов молекулярно-генетических исследований. Следует с удовлетворением отметить, что отказ от курения приводит к постепенному снижению риска возникновения злокачественного заболевания до такой степени, что через 10—15 лет лица, бросившие курить, характеризуются примерно такой же мерой риска возникновения рака легкого, что и некурящие. Поскольку отказаться от привычки курить трудно, роль врача в этом процессе имеет чрезвычайное значение. Врачи должны стать источником жесткого предупреждения курения.

Профессиональные факторы риска. Первым сообщением о раковом заболевании, связанном с профессиональными факторами, явилось сообщение Персиваля Потта в 1775 г. о необычно высокой частоте рака'мошонки у лондонских трубочистов. В настоящее время известно, что рак кожи (включая рак мошонки) может возникать при воздействии целого ряда веществ, производных угольных смол, включая и соединения, послужившие причиной заболевания и в ситуации с лондонскими трубочистами. Эпидемиологические- исследования выявили также связь воздействия угольных сопродуктов с возникновением рака легкого. В табл. 78-4 приведен ряд некоторых промышленных веществ, известных как причина возникновения рака.

Загрязнение воздуха. Очевидно, что частота рака легкого нарастает при курении табака и воздействии некоторых промышленных и профессио-

Таблица 78-4. Злокачественные новообразования, вызываемые профессиональными факторами Этиология Место возникновения злокачественного новообразования Мышьяк (неорганический) Легкое, кожа, печень Асбест ' Мезотелий, легкое Бензол Лейкоз Бензидин Мочевой пузырь Хромсодержащие соединения Легкое Радиация (горная промышленность) Новообразования ' различных локали-заций • Горчичный газ Легкое ¦ Полициклические углеводороды Легкое, кожа (продукты угля) Винил хлориды Ангибсаркома печени

нальных факторов (первично связанных с продуктами угольного и нефтяного производства). Вместе с тем если принимать во внимание риск возникновения опухоли, зависящий от этих факторов, то эпидемиологические доказательства связи загрязнения окружающего воздуха и рака легкого становятся неубедительными. Исследования по изучению связи частоты рака легкого с возросшими уровнями содержания полициклических углеводородов и бенз(а)пирена в городском воздухе усложняются трудностями разграничения роли воздействия этих веществ, табачного дыма и профессиональных факторов риска на организм человека.

Лекарственные препараты. Показано, что канцерогенным действием обладают некоторые лекарственные препараты и гормоны. Применение синтетического нестероидного эстрогена диэтилстильбэстрола (ДЭС), в течение ряда лет использовавшегося для снижения числа выкидышей у беременных женщин, привело к повышению частоты рака влагалища и шейки матки у их дочерей, подвергавшихся внутриутробно воздействию этого препарата. У больных, получавших сопряженные эстрогены в менопаузальном периоде, отмечено повышение частоты рака эндометрия. Однако этого осложнения можно избежать, сочетая использование прогестерона с уменьшенными дозами эстрогена.

А л к и л и р у ю щ и е вещества. Как было показано, алкилирующие вещества ведут к повышению частоты возникновения острого миелоцитарного лейкоза и, возможно, других злокачественных заболеваний. Они используются в тех случаях, когда неблагоприятный прогноз уже существующего злокачественного новообразования превосходит повышенный риск развития нового рака в будущем. Однако именно из-за этого риска в настоящее время проходят испытания новые группы препаратов, использование которых позволит избежать применения алкилирующих веществ в тех ситуациях, когда существенный и длительный положительный эффект оказывает химиотерапия, как, например, при болезни Ходжкина.

При трансплантации органов у реципиентов, подвергшихся лечению такими иммунодепрессантами, как азатиоприн и преднизалон, отмечена повышенная частота возникновения гистиоцитарной лимфомы и некоторых солидных опухолей. Сходное повышение частоты возникновения опухолей наблюдалось у лиц с врожденными и приобретенными иммунодефицитными состояниями (например, СПИД). Эти явления были объяснены снижением иммунного контроля. Но в равной мере существуют и другие точки зрения, например, активация латентного онкогенного вируса или хроническая иммуностимуляция в сочетании с повреждением и дисфункцией иммунной системы. '

Факторы питания. Роль диеты и питания в канцерогенезе послужила объектом интенсивного изучения и столь же интенсивной полемики. Существуют многочисленные гипотезы о роли пищевых факторов в развитии рака. Некоторые из них привели к появлению необычных методов противораковой терапии, не имеющих научного обоснования. К сожалению, эти предполагаемые формы диетотерапии довольно широко распространялись среди тех больных, у которых испытанные методы лечения часто оказываются безуспешными. Тем не менее следует отметить, что в настоящее время отмечен подъем всеобщего внимания к здоровому питанию.

Эпидемиологический анализ распространенности рака в различных странах и сопоставлении типов и частоты рака у населения с различными сложившимися формами питания принесли большое количество свидетельств тому, что возникновение наиболее распространенных форм рака зависит от диеты. Обзор этих исследований был дан в авторитетном издании «Диета, питание и рак». Были предложены имеющиеся в настоящее время принципы диеты, способные обеспечить достаточное питание в сложившихся его формах и, вероятно, снизить риск возникновения рака: 1 — снизить потребление очищенного и неочищенного жира от современного среднего уровня (40%) до 30% общей калорийности рациона; 2— включать в пищевой рацион фрукты (особенно цитрусовые), овощи (особенно богатые каротином и крестоцветные) и нераздробленное цельное хлебное зерно '(клетчатка) в ежедневный рацион, что обеспечит нужное количество витаминов А и С, клетчатки, а это позволит избежать необходимости пищевых добавок; 3 — свести до минимума потребление засоленных и копченых продуктов; 4 — умеренно потреблять спиртные напитки, поскольку они увеличи-

вают риск возникновения некоторых видов рака, особенно в сочетании с курением сигарет. .

Экспериментальные данные подтверждают выводы эпидемиологических исследований. Тем не менее необходим дополнительный поиск, чтобы понять, каким образом факторы питания влияют на канцерогенез. Например, имеются эпидемиологические свидетельства высокой степени корреляции между потреблением жира и частотой возникновения рака некоторых локализаций, особенно рака молочной железы и толстой кишки. Среди возможных объяснений этого явления — предположение о повышенной тучности, ведущей к более высокому уровню превращения андростендиона в эстрон, что в свою очередь влияет на канцерогенез в молочной железе. Кроме того, существует гипотеза об имеющей место стимуляции экскреции желчных солей, повреждающих кишечную флору и усиливающих таким образом выработку канцерогенных веществ бактериями толстой кишки. Витамин С может действовать как фактор, предупреждающий развитие рака путем блокады эндогенного образования К-нитрозосоединений в желудочно-кишечном тракте. Однако данные о том, что прием витамина С предотвращает развитие рака у человека, отсутствуют. Волокнистые компоненты пищи способствуют быстрому переходу потенциальных канцерогенов через стенку кишки, этим можно объяснить низкую распространенность рака толстой прямой кишки среди населения тропической Африки.

Важно подчеркнуть, что накопленные научные данные не свидетельствуют об антиканцерогенной значимости некоторых витаминов, минералов или пищевых добавок в количествах больших, чем это предусмотрено рациональной диетой. Более того, несомненно, что их использование в больших дозах в лечении установленной злокачественной опухоли противопоказано. Врач должен насторо-женно относиться к научно не подтвержденным методам диетотерапии, к которым могут склонять больных раком. Конечно, наиболее трагические последствия отмечают в тех случаях, когда больных злокачественными новообразованиями, которые могли бы быть излечены с помощью проверенных лечебных мероприятий, вводят в заблуждение, заставляя зависеть от подобных манипуляций с диетой.

Вирусы. Несмотря на многочисленные проведенные научные исследования, касающиеся вирусной природы онкогенеза, на моделях экспериментальных опухолей у мышей, у человека, вирусы оказались причиной развития только одного типа неоплазии — необычной злокачественной трансформации Т-лимфо- цитов. Существует ряд случаев, когда вирусы связывают с развитием определенных форм рака, выявляемых с высокой частотой в некоторых географических зонах, хотя этиологическая их роль не установлена. Вирус-Эпстайна—Барра ассоциируется с африканской лимфомой Беркитта и носоглоточным раком в Азии. Сопутствующими факторами в развитии этих опухолей могут быть голоэндемическая малярия для африканской лимфомы Беркитта и особая форма антигенов тканевой совместимости при раке носоглотки у китайцев. Хотя в культуре клеток вирус Эпстайна—Барра может инфицировать человеческие В-лимфоциты (инфекционный мононуклеоз) и трансформировать их, доказательства того, что подобная трансформация является причиной развития клинических случаев злокачественных опухолей, отсутствуют.

Степень распространенности гепатита В коррелирует с частотой гепатоцеллю- лярного рака, но и здесь нет доказательств их причинной взаимосвязи. Хроническая гепатоцитарная вирусная инфекция может служить предрасполагающим фактором в злокачественной трансформации печеночных клеток. Нельзя недооценивать и ряд возможных сопутствующих факторов, включая малярию, недостаточное питание и воздействие афлотоксина. Существует также статистически достоверная корреляция между инфицированностью вирусом Негре§ яшр1ех-2, передающимся половым путем, и частотой встречаемости рака шейки матки.

Риск развития рака. Квалифицированный и добросовестный врач должен использовать свои знания о существовании генетических и экологических факторов, способных влиять на частоту развития рака, для выявления больных с повышенным риском возникновения злокачественных новообразований. Наличие в семье больного определенных наследственных заболеваний может навести на мысль о мерах по обеспечению ранней диагностики и профилактики рака. Например, одним из способов раннего выявления и предупреждения заболевания I. Действие массы опухоли

Редукция органа за счет чрезмерного роста новообразования или инвазии опухоли в окружающую ткань

Б. Сдавление сосудов, полых органов, протоков ¦

Разрушение кровеносных сосудов .

П. Опосредованное воздействие (паранеопластические синдромы)

Эктопическая продукция гормонов

Б. Невропатии и нарушения со стороны ЦНС

Кожные проявления

Г. Расстройства метаболизма:

Анорексия, потеря веса .

Лихорадка

Хроническое воспаление Д. Гематологические нарушения Е. Подавление иммунитета

Ж. Поражения сосудов коллагеновой природы

Ш. Психосоциальные воздействия

Утрата контроля (самоконтроля) -

Б. Формирование представления, мнения о конечности своего существования

Страх боли и увечья

Г. Самоизоляция и чувство одиночества

у лиц с семейным полипозом толстой кишки могут служить колоноскопия и профилактическая колэктомия соответственно. Можно было бы выявить и уменьшить влияние некоторых факторов среды, повышающих риск развития рака. Несомненно, однако, что изменения образа жизни человека, необходимые для того, чтобы избежать воздействия канцерогенного агента, могут потребовать чрезвычайных усилий как со стороны пациента, так и со стороны врача.

Клинические проявления. У больного раком злокачественное заболевание само по себе может не проявляться в виде каких-либо симптомов. Первичный очаг опухоли в течение некоторого времени может быть незамеченным и не оказывать существенного влияния на нормальные функции организма. В этом случае степень клинической тяжести новообразования определяется его способностью к росту и распространению. Наличие метастаза также не всегда ведет к появлению выраженных признаков заболевания. Больные раком толстой кишки, имеющие неоперабельную опухоль, могут жить многие месяцы и даже годы с явными и легко обнаруживаемыми метастазами в легких или брюшной полости без каких-либо симптомов до тех пор, пока не будет нарушена функция жизненно важного органа или не возникнет проблема непроходимости.

Злокачественные новообразования вызывают клинические симптомы, которые .можно разделить на три основных группы (табл. 78-5): в результате прямого воздействия опухоли за счет инвазии в нормальные ткани или их сдавления; в результате высвобождения в местное и системное окружение цитокинов, гормонов и других биологически активных веществ; за счет вторичного психологического воздействия на больного. Каждый из этих факторов может серьезно влиять на степень недомогания, испытываемого больным. Клинические симптомы, развивающиеся в результате действия продуцируемых опухолью биологически активных веществ, как и некоторые системные нарушения, вызываемые пока не выявленными механизмами, обычно объединяются в группу «паранеопласти- ческих синдромов».

Действие массы злокачественного новообразования. В большинстве случаев причиной клинических проявлений болезни становится местное распространение опухоли с повреждением нормальных тканей, сопро- вождаюшимся их замещением, поскольку злокачественные клетки пролиферируют в пределах пораженного органа: следствием замещения костного мозга при лейкозе будет уменьшение образования клеточных элементов крови; рак легкого нарушает обмен кислорода в пораженных альвеолах; первичная или метастатическая опухоль кости нарушает трабекулярную архитектонику, что ведет к переломам; гепатомы вытесняют нормальные гепатоциты и затрудняют функционирование печени. Другой результат местного распространения опухоли — компрессия нормальных структур с частичным или полным сдавлением полого органа, кровеносных и лимфатических сосудов: рак толстой кишки может вызвать непроходимость желудочно-кишечного тракта; рак легкого блокирует воздушный поток в бронхах и способен нарушить венозный отток из органа; злокачественные новообразования печени и желчных путей вызывают обтураци- онную желтуху; некоторые опухоли, расположенные в брюшной полости, могут' закупоривать мочеточники, вызывая нарушения функции почек; в особых 'случаях возможно нарушение целостности сосудистой системы за счет прорастания опухоли в кровеносные сосуды, что приводит к кровотечению. Третьим следствием местного распространения опухоли является боль, связанная со сдавлением нервных волокон или их растяжением. Если новообразование оказывает нарастающее давление на нервную ткань в пределах черепа, то среди симптомов отмечаются головная боль, рвота, эпилептические припадки, нарушения функции головного мозга.

Паранеопластические синдромы. Развитие злокачественного новообразования рассматривается как результат нерегулируемой и/или неадекватной экспрессии некоторых генов, в первую очередь ответственных за клеточную пролиферацию и дифференцировку. Агрессивность 'злокачественного процесса усиливается -за счет последующего влияния дополнительной генетической информации. В ходе его развития может реализовываться искаженная генетическая информация, что приводит к резким изменениям физиологических про-цессов у больного. Как указывалось выше, возможен избыточный синтез продукта гена, обнаруживаемого в норме в некоторых типах клеток, или злокачественные клетки оказываются способными продуцировать молекулу, обычно не синтезируемую ее нормальным аналогом.

Обычно молекулярные соединения, образуемые злокачественными опухолями, относятся к группе полипептидных гормонов. Примером этому является синтез антидиуретического гормона или АКТГ мелкоклеточным раком легкого или парат - гормона некоторыми разновидностями плоскоклеточного рака. Клинически это может вызывать симптомы болезни вследствие перевода нормальных физиологических функций на более высокий уровень. Были обнаружены и другие актив-ные молекулярные соединения, гомологичные или идентичные известным факторам роста. Обсуждались возможности автономной стимуляции клеточной пролиферации посредством продукции основных веществ, способных стимулировать рост клеток.

Из этого короткого введения можно видеть, что биологически активные вещества, вырабатываемые клетками злокачественных опухолей, могут быть клинически значимыми по ряду причин.

Они могут служить, маркерами наличия опухоли определенного .типа. Раннее обнаружение таких маркеров в ходе заболевания могло бы повысить шансы на излечение. Они могут быть также использованы для контроля за возможным прогрессированием опухолевого процесса, оценки клинического течения болезни и своевременного выявления- рецидива.

Присущая данным веществам биологическая активность может приводить

к развитию симптомов, имеющих в ряде случаев большое клиническое значение и оказывающих влияние на выживаемость больных (например, гиперкальце- мия). ,

Они могут служить прямыми стимуляторами роста опухоли. В свою очередь стимулирующие рост вещества этого типа могут стать основой новых принципов противоопухолевой терапии.

Паранеопластические проявления рака, связанные с эктопической продукцией гормонов, описаны в гл. 303, неврологические проявления неоплазии — в гл. 304. Кожные проявления, манифестирующие злокачественные опухоли внутренних органов, обсуждаются в гл. 300. Сочетание злокачественного роста

с некоторыми метаболическими расстройствами, гематологическими нарушениями и подавлением иммунитета будет обсуждено ниже.

Метаболические расстройства. Одним из основных и наиболее характерных признаков развития рака является потеря веса (обычно сочетающаяся с анорексией) и как следствие этого — общее исхудание известно как кахексия. Причина этого нередко встречающегося и часто приводящего к смерти осложнения еще требует выяснения, хотя многие имеющие отношение к данному процессу факторы уже идентифицированы. Вкусовые и обонятельные расстройства, нарушения функций желудочно-кишечного тракта, избыточные энергетические потребности за счет существования опухоли и неспособность сбалансировать энергетические затраты с уровнем потребления питательных веществ уже рассматривались в качестве причин кахексии у больных раком. Кроме того, в подобных случаях достаточно подробно изучены биохимические нарушения энергетического метаболизма. Жирные кислоты окисляются преимущественно до глюкозы, анаэробный метаболизм глюкозы нарастает, тогда как процессы окислительного фосфорилирования снижаются. Это ведет к неэффективному расходованию АТФ, следствием чего является дефицит энергии. Вместе с тем ни одна из указанных причин не соответствует масштабу проблемы. .

В типичном случае больной с анорексией просто не может потреблять пищу, несмотря на отчетливое понимание необходимости усиленного питания. Основная жалоба — отвращение и неприятие пищи, особенно мясной. Часто возникает тошнота, рвота — значительно реже. Возможно, это связано с тем, что больной чувствует себя настолько пресыщенным, что неспособен к принятию пищи.

Введение пищевых продуктов через кишечные трубки или внутривенно способно обеспечить полное парентеральное питание (ППП) больных раком. Подобные процедуры разработаны и изложены достаточно подробно. В настоящее время нет данных в пользу того, что обеспечение питания на таком уровне может само по себе изменять развитие злокачественного процесса. Вместе с тем клиническая практика показала его роль (включая ППП) в подготовке истощенных онкологических больных к хирургическому вмешательству с потенциально благоприятным исходом или химиотерапевтическому лечению, которые больные не смогли бы перенести из-за состояния крайнего истощения.

В настоящее время выделен полипептид, продуцируемый макрофагами и названный кахектином. У экспериментальных животных это вещество способно имитировать синдром кахексии. Таким образом, приведенные данные могут про-лить свет на патогенез этого загадочного и нежелательного синдрома.

Другим признаком злокачественного процесса принято считать лихорадку, которую обычно связывают с инфекционными агентами. При этом типы обнаруживаемой инфекции могут быть не совсем обычными, что обусловлено несколькими факторами: ослабленностью организма, часто сопровождающую рак, уменьшением числа циркулирующих гранулоцитов и мононуклеаров, связанным с применением агрессивных методов терапии. Поэтому при анализе лихорадки неясной этиологии у больного злокачественным новообразованием должна приниматься во внимание возможность инфицирования эндогенными бактериями, грибками, вирусами и простейшими (см. гл. 9). Между тем из общего числа выделяются те случаи, когда лихорадка не может быть объяснена инфекцией, и тогда ее возникновение следует отнести на счет механизма, внутренне присущего самому неопластическому процессу.

Гематологические нарушения. По мере прогрессирования злокачественного процесса у больных все чаще обнаруживается анемия. Почти во всех случаях объясняющие ее причины являются внешними по отношению к опухоли и в своей основе имеют несколько механизмов. Так, усиленное разрушение эритроцитов может быть результатом гиперсплении, микроангиопатического гемолиза и циркуляции антител, особенно часто обнаруживаемых при лимфопролиферативных злокачественных новообразованиях. Одним из основных признаков злокачественного процесса в желудочно-кишечном тракте является анемия в ре-зультате скрытого кровотечения. Снижение выработки эритроцитов может быть следствием дефицита железа из-за кровотечения, недостатка витамина Б]2 или фолиевой кислоты, истощения эритрона в результате замещения костного мозга опухолевыми клетками, вторичной интоксикации, связанной с химио- или лучевой терапией, и анемии, обусловленной хроническим воспалительным заболеванием.

Гранулоцитопения чаше всего бывает связана с опухолевой инфильтра-цией костного мозга при гематологических злокачественных заболеваниях, а также развивается вследствие проведенной химиотерапии. Этиологические факторы тромбоцитопении сходны с теми, которые имели место при развитии анемии. Подавление одного или всех циркулирующих элементов ге.матомоэза может объясняться одной из многочисленных форм поражения костного мозга или апластической анемией, известной как предлейкозное состояние.

Кроме того, может наблюдаться и повышение числа форменных элементов крови. Эритроцитоз, возникающий в результате неадекватной продукции эритро- поэтина, развивается не только в случае истинной полицитемии, но и при почечноклеточном раке, гепатоме и гемангиоме мозжечка. Повышенное количество гранулоцитов может быть следствием инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками или воспалительной реакции на злокачественное новообразование. Отчетливые лейкемоидные реакции могут обнаруживаться при опухолях, не имеющих отношения к кроветворной системе. Тромбоцитоз, не связанный с первичным поражением костного мозга, обычно сочетается с системным злокачественным процессом.

Повышенная свертываемость крови — редкое клиническое исложнение злока- . чественного роста, хотя в доклинической стадии указанное нарушение может иметь и существенно большее значение. По данным литературы, в списке опухолей, сочетающихся с клинической диссеминированной коагулопатией, первыми значатся муцинпродуцирующие опухоли и аденокарциномы, особенно поджелудочной железы и желудка. Это состояние- может проявляться в виде мигрирующего тромбофлебита неясной этиологии, способного вызвать тромбоз вен, а также тромбоэмболию легочной артерии. Гиперкоагуляция может проявляться марантическим (небактериальным) эндокардитом с последующим развитием тромбоэмболических осложнений, что в еще большей мере осложняет клиническую картину заболевания. Единственным эффективным способом решения этой терапевтической проблемы является лечение первичного очага злокачественного роста. Противосвертывающая терапия, основанная на принципах лечения клинической диссеминированной коагулопатии (гл. 54 и 281), может обеспечить - кратковременный положительный эффект в острых ситуациях, но риск данного- осложнения при этом остается.

Острый промиелоцитарный лейкоз часто сопровождается нарушениями гемостаза, связанными с состоянием повышенной свертываемости. Злокачественные незрелые гранулоциты способны высвобождать прокоагулянтные вещества, ини-циирующие клиническую диссеминированную коагулопатию. В этом случае допол-нительная антикоагулянтная терапия в начальной фазе противолейкозного лечения увеличивает шансы на благоприятный исход.

Подавление иммунитета. Рак в развернутой клинической форме сопровождается нарушениями иммунитета, которые могут быть выявлены кожной пробой на распространенные антигены и исследованием реакции лимфоцитов на митогенную стимуляцию т УИГО. Более того, степень развития опухолевого процесса отчетливо коррелирует с уровнем иммунной дисфункции. Несмотря на обширный экспериментальный материал, остаются без ответа два существенных вопроса, касающихся угнетения иммунной системы у больных раком: каков механизм(ы) подавления иммунитета; действительно ли иммуносупрессия является вторичной по отношению к злокачественному процессу или она может играть роль этиологического фактора при возникновении опухоли (недостаточность «иммунного контроля»)? -

Экспериментальные данные показывают, что в этиологии снижения иммунокомпетентности в организме больных раком имеют значение дефекты как Т-, так и В-лимфоцитов, равно как и изменения макрофагов. Первичная злокачественная трансформация лимфоцитов сопровождается нарушением функционирования вовлеченных в процесс клеток этого особого типа. Однако некоторые лимфопролиферативные злокачественные заболевания характеризуются повышением аутоиммунных реакций, что особенно выражено у 25 '/0 больных хроническим лимфолейкозом. Кроме того, и химиотерапия, и лучевая терапия могут провоцировать длительную супрессию иммунитета.

Один из подходов к лечению рака связан со стремлением стимулировать эффективную иммунную реакцию с тем, чтобы иммунный противоопухолевый

процесс мог сам по себе или в комплексе со стандартными терапевтическими приемами подавить популяцию злокачественных клеток. Моноклинальные антитела против антигенов, в довольно значительных количествах имеющихся на опухолевых клетках, могут обеспечить пути восстановления или формирования особо выраженных иммунных реакций на злокачественный рост. Лечение цито- кинами уже дало некоторые интересные предварительные результаты, и в настоящее время активно изучаются возможности терапии с применением высоких концентраций интерлейкина-2. '

П сихосоциальные нарушения. Диагностирование рака сразу приводит к появлению в сознании больного и кругу его (ее) семьи множества вопросов и опасений, требующих постоянного внимания со стороны сочувствующего чуткого и опытного врача. Это особенно важно в тех случаях, когда при данной форме заболевания шанс на излечение мал, или в случае возникновения рецидива злокачественного процесса.

Из всего многообразия трудностей психосоциального характера, испытываемых больными, двумя наиболее тяжело переносимыми являются беспомощность и утрата контроля над окружающим. Речь идет как об экономическом контроле, так и о контроле за чьей-либо деятельностью, будущим. Добавляется к чувству беспомощности и тесно связана с этими проблемами трудность восприятия возможной смерти. Третьим главным источником душевных мук больного раком является страх боли и увечья. И, наконец, изоляция от любимых людей, предчувствуемая и реальная, создает вакуум одиночества и боязнь заброшенности.

Эффективно справиться с реакциями, возникающими на основе душевных стрессов, которые в свою очередь развиваются в результате действия указанных выше факторов, может только профессионал, хорошо знакомый с личностью больного, его социальной и интеллектуальной средой. Хотя в какой-то конкретный период времени может доминировать тот или иной вид эмоций, обычно наблюдаемые реакции включают гнев, уход в себя и депрессию. К этим проблемам добавляются сложности, вытекающие из особенностей реакции самого больного и его семьи на заболевание. Несмотря на все эти стрессовые факторы, некоторые больные неизлечимой злокачественной опухолью оказываются способными адаптировать свою жизнь к новым условиям, стараясь вновь наполнить ее созидательным и значимым содержанием. В этих условиях очевидными становятся требования к врачу интеллектуального и эмоционального характера. Поэтому вместе с проведением специфического лечения должно быть уделено особое внимание обеспечению адекватной рациональной реакции больного (и его семьи) на возникшую злокачественную опухоль.

Имеет ли значение в развитии или лечении злокачественного заболевания психическое состояние больного? Этот вопрос представляется сложным и спорным. Существуют оспариваемые свидетельства, что посредством угнетения и возбуждения жизненные стрессы могут предрасполагать к развитию системных заболеваний. Одна из теорий постулирует, что стресс ведет к снижению уровня иммунной защиты, последнее в свою очередь имеет следствием неадекватный иммунный контроль. Однако такое объяснение патогенеза рака не подтверждается в достаточной мере имеющимися клиническими данными. Кроме того, существует мнение, что коррекция эмоциональных сдвигов и формирование позитивных реакций могут служить в качестве средств эффективной противораковой терапии. В пользу такой психологической помощи и поддержки свидетельствует улучшение качественных сторон жизни, которое может быть достигнуто, если помочь больным в формировании положительных эмоций и достижении некоторого уровня контроля над тем, как они живут. Тем не менее в настоящее время нет научных доказательств того, что воздействие на психику пациента может приводить к угнетению роста или излечению от злокачественного заболевания. Некоторые из наиболее сознательных и упорных сторонников гипотезы о необходимости ведения онкологических больных на принципах психологической поддержки и формирования положительных реакций также подчеркивают необходимость его сочетания с обычными формами противоракового лечения.

Диагноз и определение стадии процесса. При обследовании больного с целью выявления злокачественного заболевания должны быть выполнены четыре главные задачи. Во-первых, необходимо получить информацию о возможности взятия биопсии из пораженной ткани — единственного метода для верификации патоло-гоанатомического диагноза неоплазии. Во-вторых — определить с максимально возможной точностью степень распространения опухоли как в первичном очаге, так и в возможных зонах мстастазирования. Процесс суммационной оценки этой информации известен как определение стадии опухолевого процесса. В-третьих—определить скорость роста и время развития неопластического образования у конкретного больного, подвергающегося диагностическому обследованию. Изречение «каждый человек индивидуален» справедливо и для больных- раком. Любое злокачественное новообразование, несмотря.на общие черты, достаточно широко их характеризующие, каждый тип опухолей имеют свои особенности. Скорость роста новообразования может быть определена с помощью повторных обследований при медицинских осмотрах или рентгенологическими методами исследования, иногда дополняемыми анализами сывороточных маркеров опухолевой активности. Для успешного хода диагностического процесса часто имеют значение изобретательность и упорство врача. Например, выяснение факта проведения в прошлом рентгенологических исследований, поиск результатов такого обследования и их интерпретация для постановки окончательного диагноза. В-четвертых — определение степени воздействия злокачественного процесса на состояние здоровья и дееспособность пациента. Значимость этой оценки для выработки плана ведения больного очевидна, поскольку воздействие на симптомы заболевания и рациональное изменение уровней жизненной активности пациента улучшат его состояние. Кроме того, уже хорошо показано, что степень дееспособности больного является важным фактором прогноза заболевания и показателем ответной реакции на противоопухолевое лечение.

Существуют две широко используемые клинические методики оценки дееспособности — шкала Карновского (Кагпо&ку) и ее модификация, разработанная Восточной Объединенной Онкологической группой (Еа§(егп Соорегайуе Опсо- 1оду Сгоир). Влияние степени дееспособности на прогноз заболевания выявляется при анализе данных о корреляции между дееспособностью и средней продолжительностью выживания больных неоперабельным раком легкого (табл.

78-6).

Клинико-морфологический диагноз. Диагностика рака осуществляется на основании морфологического исследования. Несмотря на то что в настоящее время существуют определенные ограничения в возможности применения гистологического и цитологического исследования материала опухоли, эта диагностическая процедура сохраняет свое значение для исключения воспалительных процессов, а также гиперплазии и доброкачественных опухолей. Кроме того, для выбора адекватного лечения должна быть идентифицирована ткань первичного очага злокачественной опухоли. Препараты для морфологического исследования обычно получают посредством биопсии подозрительного участка. Эта процедура может носить характер хирургического вмешательства под наркозом, но во многих случаях кусочки опухоли получают путем взятия частицы ткани под непосредственным визуальным контролем (бронхоскопия, колоноскопия). При невозможности подобного контроля из-за глубокого внутреннего расположения подозрительного очага получить фрагменты ткани или группы клеток часто удается с помощью асиирационной биопсии тонкой иглой под контролем компьютерной томографии или флюороскопии. Кроме того, пригодные для исследования цитологические препараты можно получить с помощью смыва или соскоба с пораженной поверхности, как это обычно делается при диагностике заболеваний шейки матки или бронхов. Наконец, при злокачественном процессе, поражающем кроветворную систему, или росте опухоли в полостях тела (например, асциты) может применяться аспирация с помощью иглы суспензии опухолевых клеток.

Для установления диагноза рака клинический патолог выявляет гистологические и цитологические особенности, характерные для данного заболевания. Они включают полиморфизм клеток и ядер, увеличение числа митозов, укрупнение ядер или наличие многоядерных клеток, нарушение архитектоники тканей, разрушение или инвазию опухолевых клеток в окружающие нормальные тканевые структуры и наличие опухолевых клеток в несвойственных им. местах (метастазы). Для идентификации химических компонентов, характерных для клеток и тканей различных типов, используются специальные красители. Для

Таблица 78-6. Влияние степени дееспособности до начала лечения на длительность выживания больных неоперабельным раком легкого' Шкала степени дееспособ Характеристика дееспособ Средняя Больных ности ности длитель-ность выжи в группе (в %) к об- воог Карновского вания

(в неделях) шему числу наблюдае мых больных 0 100 Бессимптомная форма, нор-мальная активность 34 2 1 80—90 Симптоматическая форма, но больной амбулаторный 24-27 32 2 • 60-- ¦¦ 70 Симптоматическая форма. в постели больной проводит менее половины дневного времени, нуждается в минимальном уходе 14—21 40 3 ¦ 40-50 Симптоматическая форма, в постели больной проводит более половины дневного времени, требует су-щественного ухода 7-9 22 4 20—30 Полный постельный режим, больной почти беспомощен 3—5 5

Развитие болезни регистрировали у 5022 мужчин с неоперабельным раком легкого всех гистологических форм, вошедших в протоколы УА 1_ипд Сгоир в течение 1968 ¦ 1978 гг. '

'Шкала оценки дееспособности Восточной Объединенной Онкологической группы (ВООГ) [Шкала оценки дееспособности Еаз1егп СоорегаНуе Опсо1оду Сгоир (РСОС)] и шкала КагпоГзку с соавт. Сапсег, 1948, I, 634.

Н3:1 Э. Мтпа е1 а1.- Iп: V. Т. Эе УПа, ^ е1 а1.

подтверждения диагноза могут быть использованы дополнительные сведения, полученные на основе иммуногистохимического метода исследования, цитофлуо- риметрических данных по содержанию ДНК в клетке, анализа кариотипа, элект-ронной микроскопии. Однако в подавляющем большинстве случаев диагноз ставится с помощью обычного светового микроскопа на основе морфологической оценки отдельно взятых клеток и тканевых частиц.

После установления морфологического диагноза злокачественного образования полученная характеристика неопластического процесса включает три признака:

Исходная ткань (например, аденокарцинома, плоскоклеточный рак, саркома, лейкоз).

Анатомическая принадлежность новообразования (например, толстая кишка, легкое, молочная железа).

Степень дифференпировки (например, хорошо дифференцированная или малодифференцированная).

Каждый из этих признаков дает лечащему врачу основания для выбора методов лечения и оценки прогноза. Хотя для классификации используют в основном указанную терминологию, существует много примеров исключений, базирующихся на традиционной номенклатуре и берущих в основу конкретные исходные ткани или эпонимы (например, болезнь Ходжкина, мультиформная глиоблас- тома).

Определение стадии опухолевого процесса. Определение стадии рака связано с определением анатомической распространенности опухоли как в первичном очаге, так и в зонах возможного метастазирования. Этот процесс имеет чрезвычайно важное клиническое значение по ряду причин. .

На основе знания стадии заболевания вырабатывается оптимальный план лечения конкретного больного.

При раннем обнаружении метастазов часто оказывается возможным избрать те методы лечения, которые способны повысить шансы на его успех или отсрочить развитие симптомов проявления опухоли, даже если предпринятое лечение не достигает конечных целей.

Определение стадии процесса дает информацию, основываясь на которой врач имеет возможность достовернее оценить прогноз заболевания.

Половина случаев рака не может быть излечена с помощью современных терапевтических средств. В то же время отмечается быстрый прогресс в развитии противоопухолевой терапии, поэтому лечение конкретного больного часто связано с применением новых препаратов и экспериментальных приемов, которые исследуются с точки зрения их токсичности и эффективности. Точное знание стадии заболевания является существенным моментом в оценке факторов, влияющих на результаты применения новых методов лечения.

Схема оценки распространенности опухолевого процесса наилучшим образом отражена и хорошо понятна другим специалистам в стандартизованной номенклатуре, известной как ТЫМ-система. В этой системе тремя символами характеризуются следующие параметры: первичная опухоль (Титог), регионарные лимфоузлы (Ыос1ез) и метастазы (Ме1аз1азез) (табл. 78-7). Детали классификации были разработаны Международным ' противораковым союзом (ШСС) и Американским объединенным комитетом по определению стадии рака (Д1СС5). Существует шкала субкатегорий с обозначениями от 0 до 4 для каждого из трех указанных символов. Выбор этих категорий объясняется тем прогностическим значением, которое они могут иметь в плане суждения о клиническом течении заболевания. Первичная опухоль классифицируется по размерам и степени местного распространения. Вовлеченность в опухолевый процесс лимфатических узлов обычно оценивается по степени удаленности от первичного очага и по количеству пораженных узлов. Самая важная информация, касающаяся метастазов, заключается в самом факте их наличия или отсутствия. Детали оценки опухолевого процесса в ТЫМ-системе варьируют для каждого типа злокачественной опухоли и высокоспецифичны. Они связаны с характерными формами роста и путями лим- фооттока при возникновении неопластических образований в различных органах. Однако не всегда существует согласие по поводу определений характеристик в ТЫМ-системе, что может создавать некоторую путаницу.

Стадия опухолевого процесса обычно подразделяется на три или четыре категории (например, от I до IV). Для каждого типа злокачественного новообразования различные обозначения Т, N и М предназначаются одной из четырех стадий процесса для того, чтобы обеспечить соответствие этого группирования признаков с прогнозом заболевания и клиническими реакциями на проводимое лечение. Лучше показать это на конкретном примере. Так, для опухоли с самым высоким уровнем смертности - немелкоклеточного рака легкого — самым обнадеживающим способом лечения на настоящий момент является хирургический.

Таблица 78-7. ТЫМ-система анатомического определения стадии опухолевого процесса

Т: Первичная опухоль

То — первичная опухоль не обнаружена

Т| 4 - нарастающие степени увеличения размеров и распространенности опухоли

N Регионарные лимфатические узлы

N0 — нет данных о поражении лимфатических узлов

N | 4— нарастание степени вовлечения лимфатических узлов

М: Отдаленные метастазы

Мо - нет данных о наличии метастазов

М|. 4 — нарастающие степени развития метастазов

Таблица 78-8. Классификация опухолей (Т), состояние лимфоузлов (14), наличие метастазов (М) и стадийность развития рака легкого1 Скрытый рак Тх №о Мо Стадия 1а т т №о ' Мо Стадия 16 ,Я,2

т №, Мо Стадия II т* №, Мо Стадия III Мо Любая степень Т N2 Мо Стадия IV Любая степень Т Любая степень М,

Тх — цитологически подтвержденная'.

Т1 — величина З см или менее, без инвазии.

Тг — величина более 3 см, степень распространенности к области ворот легкого не менее 2 см дистальнее киля трахеи.

Тз — большая протяженность, врастание, ателектаз всего легкого, № — лимфоузлы области ворот, №2 -- медиастинальные лимфоузлы; М1 — отдаленные метастазы. Из: К. КиЫп. — Гп: Ашепсап Мп1 СошшШее.

Схема определения стадии рака легкого (табл. 78-8) предусматривает распределение больных на группы, которым показаны различные варианты лечения. Для больных с I и 11 стадиями заболевания хирургическое лечение является методом выбора. Объем хирургического вмешательства зависит от распространенности процесса, обозначенной символами Т и №, в пределах этих двух стадий. Целью хирургического вмешательства является иссечение всей опухоли, что обеспечивает послеоперационную выживаемость в течение 5 лет у 50 % больных I стадии и. у 15 % — II стадии распространенности рака.

Из-за неоперабельности опухоли и отсутствия надежды на выживание после удаления первичного очага, соответствующего по распространенности III стадии, при наличии неоперабельных метастазов только небольшая часть больных подвергаются хирургическому лечению.

Клиническая оценка. Какова тактика клинициста в решении вопроса о наличии у больного злокачественной опухоли? Раннее выявление новообразования в первую очередь зависит от знания наследственных и экологических факторов, влияющих на частоту возникновения рака. Последнее должно сочетаться с поиском симптомов и признаков, которые могли бы облегчить последующую работу по установлению диагноза. Полезно запомнить семь настораживающих признаков, говорящих о возможном наличии опухоли и широко рекламируемых Американским обществом по изучению рака (Ашепсап Сапсег 8ос1е(у) (табл. 78-9); как правило, их включают в список симптомов. Внимательный осмотр пациента особенно эффективен для выявления раннего рака молочной железы, толстой кишки, кожи и области головы и шеи. Свою значимость для ранней диагностики доказали три диагностирующих скрининг-теста: 1 — цитологическое исследование соскоба («Рар §шеаг») для диагностики рака шейки матки; 2 — проба на скрытую кровь в кале в сочетании с периодической сигмоидо- скопией и 3— маммография.

Эффективная программа действий для раннего выявления рака, разработанная Американским обществом по изучению рака, может быть суммирована в следующем виде. Для лиц в возрасте 20—40 лет рекомендуется контроль через каждые 3 года. Для выявления рака молочной железы у пациентов этой воз-растной категории предлагается врачебный контроль каждые 3 года, самоконтроль — ежемесячно и одно базовое рентгенологическое исследование молочных желез в возрасте между 35 и 40 годами. Для обнаружения рака шейки и тела матки рекомендуется гинекологическое обследование каждые 3 года и в те же сроки — цитологическое исследование соскоба, помимо двух первых отрицательных тестов в течение года.

Для возрастной группы 40 лет и старше Американское общество по изучению рака рекомендует ежегодную проверку на наличие рака. Женщинам старше 40 лет целесообразно проходить ежегодное обследование молочных желез, само- I. Изменения функции кишечника или мочевого пузыря

Незаживающая рана

Необычное кровотечение или выделения

Увеличение объема или бугристость молочной железы или какого-либо другого органа

Расстройства пищеварения или затрудненное глотание Отчетливые изменения в бородавке или родимом пятне Изнурительный кашель или хрипота ¦

Источник: Американский противораковый союз.

контроль — ежемесячный, рентгенологическое исследование молочных желез — один раз в 1—2 года для возрастной группы 40—49 лет и ежегодно — в возрасте 50 лет и старше.

В целях ранней диагностики рака шейки матки женщинам этого возраста предлагается ежегодное гинекологическое обследование, каждые 3 года пап- тест (после двух отрицательных тестов в течение года), исследование соскоба эндометрия в менопаузе, если пациентка подвергается воздействию факторов повышенного риска. В отношении рака толстой и прямой кишки рекомендуется ежегодное пальцевое исследование прямой кишки пациентов в возрасте старше 40 лет и ежегодный тест на скрытую кровь после достижения ими возраста 50 лет в сочетании с сигмоидоскопией каждые 3-5 лет после двух отрицательных тестов в течение года.

Наиболее часто злокачественный процесс развивается в кишечнике, легком и молочной железе. Поэтому весьма существенным является тот факт, что предложенные скрининг-тесты касаются лишь двух из них. К сожалению, попытки массового обследования на наличие рака легкого с помощью рентгенологического исследования органов грудной клетки и цитологического анализа мокроты не привели к снижению смертности даже у лиц с предположительно высоким уровнем риска заболевания. Вместе с тем врач, обследующий больного с целью раннего выявления рака, должен выяснить, курит ли он сигареты, и попытаться воздействовать на него.

Тактика обследования больного, обращающегося к врачу с определенными жалобами или выявленными в ходе медицинского осмотра отклонениями, которые могут быть связаны с раковым процессом, предполагает выбор соответствующих методов диагностики, начиная с широкого спектра рентгенологических тестов и лабораторных исследований (табл. 78-10). Этот выбор определяется естест-

Таблица 78-10. Методы клинической оценки

Анамнез

П. Физикальное обследование, включая исследование ротоглотки, Рар-тест и ректоскопию

Радиологические методы исследования

Рентгенография

Б. Ультразвуковое исследование

Компьютерная томография

Г. Ангиография и лимфангиография Д. Ядерная медицина Е. Магнитно-резонансное исследование

Лабораторные методы ¦

Оценка гематологических показателей

Б. Биохимические тесты функционирования внутренних органов

Опухолевые маркеры

Морфологическое исследование ткани венным ходом развития злокачественных опухолей различных типов. Например, знание того факта, что рак молочной железы наиболее часто метастазирует в легкие, печень, кости, головной мозг и молочную железу противоположной стороны, ведет к пониманию необходимости тщательного исследования каждого из этих органов как части работы по определению стадии процесса у конкретного больного. Кроме того, врач, устанавливающий диагноз, должен быть осведомлен о вероятности распространения опухоли в эти указанные зоны метаста- зирования при наличии или отсутствии тех или иных отклонений в развитии забо-левания, данных медицинского обследования и стандартных анализах крови. Если у больной раком молочной железы при осмотре не выявляют каких-либо серьезных отклонений, кроме неясно пальпируемых изменений в молочной железе, а клинические и биохимические показатели крови сохраняются в пределах физиологической нормы, решающими для окончательного выбора методов лечения являются рентгенологическое исследование молочной железы и маммография. В данной ситуации нет необходимости оценивать состояние других органов, в которые обычно метастазирует рак этой локализации. Примерно так же строится план диагностического процесса для больных с другими формами злокачественных опухолей. Именно поэтому так важны всесторонние знания об особенностях развития злокачественных опухолей в различных органах, а также об эффективности многочисленных диагностических приемов по выявлению этих форм рака.

Опухолевые маркеры. Опухолевый маркер — это отражение нару-шений, специфичных для определенного типа опухолей. Например, изменение в кариотипе хромосомы РЬ' считается маркером для хронического миелолейкоза, а необычное присутствие К- или Х-цепей на поверхности популяции лимфоцитов — маркером злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Нередко термин «маркер» употребляется в более узком смысле слова и относится к молекулам, которые вырабатываются в несвойственных нормальному состоянию количествах или при извращенных условиях и высвобождаются в общую циркуляцию. Количественное определение таких маркеров может оказать большую помощь клиницистам в различных аспектах: 1 — скрининг категорий людей с высоким риском возникновения опухоли; 2 — постановка диагноза злокачественного новообразования; 3 — контроль эффективности проводимого лечения; 4 — раннее выявление рецидива заболевания; 5 — иммунодетекция зон метастатического поражения с помощью меченных радиоактивными веществами антител к соответствующим маркерам.

Эффективность использования маркеров опухолей зависит от чувствительности метода количественного определения их наличия и специфичности маркеров для определенного вида опухолевых клеток. Многочисленные данные показывают, что абсолютно специфичных опухолевых маркеров не существует, кроме идиопатических цепей иммуноглобулинов, продуцируемых лимфоцитами, подвергшимися злокачественным изменениям. Однако анаплазия опухолевых клеток, с одной стороны, и их автономия, с другой, делают возможной продукцию молекул в количествах, превышающих нормальный уровень содержания данных веществ, или в неподходящее для жизнедеятельности организма время. В таком количестве указанные изменения могут становиться специфичными.

Опухолевым маркером, наиболее часто используемым в клинике, является человеческий хорионический гонадотропин (ЧХГ). Он считается специфичным в силу того обстоятельства, что продукция ЧХГ почти всегда связана с трофо- бластическим эпителием плаценты в. обычных нормальных условиях. Во время беременности уровень ЧХГ возрастает. Указанный гормон может секретироваться в кровь трофобластическими опухолями, а также герминативноклеточными опухолями яичек и яичников. Из литературы известно, что возникновение некоторых других опухолей также может сопровождаться повышением уровня содержания ЧХГ, однако его концентрация в 'сыворотке крови в этих случаях редко превышает 10 нг/мл, тогда как при трофобластических опухолях уровень ЧХГ может быть выше 100 000 нг/мл. Значение сведений об уровне содержания ЧХГ еще более возрастает, если учесть клинические данные о том, что изменение его содержания в сыворотке крови у больных гормонально активными трофобластическими опухолями точно соответствует изменению массы новообразования. Поэтому решение

об оптимальном времени прекращения противоопухолевой терапии может, быть основано на динамике уровня содержания ЧХГ в сыворотке крови, а возобновле-ние лечения рецидива заболевания — на повторном .его выявлении. Использование клинического теста на ЧХГ с применением радиоиммунного количественного определения р-субъединиц позволяет избежать перекрестной реактивности с лютеинизирующим гормоном. '

Два опухолевых маркера, пригодных для использования в клинической практике, являются продуктами генов и выявляются в процессе нормальной диффе- ренцировки тканей плода, но частично или полностью исчезают у взрослых. Эти маркеры именуются онкофетальными антигенами. Первоначально считали, что раково-эмбриональный антиген (РЭА) является специфичным для рака толстого кишечника, однако дальнейшие исследования показали, что указанный антиген является неспецнфическим опухолеассоциированным антигеном, уровень которого может повышаться и при различных доброкачественных состояниях. В желудочно-кишечном тракте молекула РЭА — гликопротеин с мол. массой 180 000 — концентрируется в гликокаликсе. эпителиальных клеток, откуда высвобождается в просвет кишки. При наличии злокачественной опухоли уровень концентрации РЭА в крови и других жидких средах организма повышается. Концентрация РЭА в сыворотке крови выше нормального уровня (2,5 нг/мл) выявляется более чем в половине опухолей толстой кишки, поджелудочной железы, желудка, легкого, молочной железы. Разнообразные часто встречающиеся незлокачественные состояния также сопровождаются повышением уровня содержания РЭА, но обычно его концентрация не превышает 10 нг/мл. К таким состояниям следует отнести курение сигарет, хронические заболевания легких, алкогольный цирроз печени, воспалительные заболевания кишечника.

В связи с тем что РЭА не является строго специфичным для рака, измерение его уровня не должно использоваться в качестве скринингового теста на наличие злокачественного заболевания. Однако серийные измерения уровня содержания РЭА у больных с опухолями, продуцирующими указанное вещество, могут дать ценную информацию об эффективности лечения и вероятном возникновении рецидива. Вероятность того, что раннее выявление повышения уровня содержания РЭА может достаточно рано предсказать появление рецидива рака кишечника и полученные сведения послужат основанием для проведения хирургического вмешательства, является сегодня предметом пристального изучения.'

Вторым используемым в клинике онкофетальным антигеном является альфа- фетопротеин (АФП), продуцируемый эпителием печени или желудочно-кишечного тракта во время беременности, причем уровень АФП падает до 2 нг/мл и ниже после рождения ребенка. Сывороточный уровень АФП повышен у 70 % больных гепатоцеллюлярным раком печени, у большинства больных несемином- ным раком яичка и у немногочисленных пациентов с опухолями желудочнокишечного тракта. По аналогии с РЭА концентрация АФП может быть повышена н при доброкачественных состояниях, особенно в случае воспалительных заболеваний печени. Несомненная польза АФП в клинике определяется возможностью мониторинга активности опухолевого процесса, особенно в случаях опухолей яичка.

Повышение либо уровня АФ П, либо концентрации ЧХГ обнаруживается у 80—90 % больных несеминомными герминативноклеточными опухолями яичка. Однако отсутствие или нормальные уровни этих биохимических маркеров злокачественного процесса не могут быть - расценены как доказательство отсутствия опухоли. Некоторые опухоли не продуцируют таких маркерных молекул. Более того, учитывая факт гетерогенности опухолей, весьма вероятно падение уровня концентрации маркеров при существующей опухоли в том случае, если к моменту исследования начинает расти непродуцирующий маркеры субклон клеток. Поэтому рецидивы заболевания не всегда должны сопровождаться повышением уровня концентрации указанных маркеров.

Другим используемым в клинике маркером является кальцитонин, с помощью которого можно выявить больных семейным медуллярным раком щитовидной железы даже в том случае, если нет каких-либо клинических проявлений заболевания. Определение уровня кислой простатической фосфатазы используется для установления степени распространенности рака предстательной железы и определения чувствительности к проводимому лечению. Существует немалое количество опухолей; увеличение клеточной массы которых или утрата нормальной регуляции приводят к чрезмерной продукции полипептидов, в норме секретируемых определенной тканью, из которых они происходят (например, молекулы иммуноглобулина, продуцируемые при множественных очагах миеломы, гиперсекреция инсулина или гастрина опухолями из островко- вых клеток поджелудочной железы). Кроме того, опухоли могут секретировать молекулы, которые при обычных условиях не производит та ткань, которая явилась источником происхождения данного новообразования. Этот феномен уже обсуждался при описании паранеопластических синдромов, так как во многих случаях эти молекулы, играющие роль маркеров, обладают такой биологической активностью, которая может вызывать клинические проявления заболевания. При некоторых злокачественных заболеваниях в культуре опухолевых клеток можно обнаружить секрецию различных полипептидных гормонов, не присущих ткани, являющейся родоначальником данной опухоли. Кроме того, в сыворотке крови некоторых больных выявляются молекулы, являющиеся нормальными гормонами или их предшественниками при отсутствии каких-либо клинических проявлений. Эти данные представляют доказательства широких возможностей извращенной генетической регуляции, сопровождающей экспрессию онкогенов и канцерогенез. .

Список литературы

СЫаЫгеы Р. е! а1. Мейса1 Опсо1оду: Вакю Рппс1р1е8 апй СИшса1 Мападетеп!

оГ Сапсег. -*-• Кеда Уогк: МасшШап, 1985. '

ВеУНа V. Т. е( а I. Сапсег: Рппс1р1е§ апй РгасИсез оГ Опсо1оду. — РЫ1айе1рЫа: ЫрртсоИ, 1985. , '

СгоЫ1ет С е( а1. Б1е( Ки(п(юп апй Сапсег. — ’^а8Ып§(оп: Кайопа1 Асайету Рге§8, 1982. '

Но11апЛ I. Р., Егег Е. Сапсег Мейюте. — РЫ1айе1рЫа: Ьеа апй РеЫдег, 1982. КиЫп Р. СЦтса1 Опсо1оду &г Мейюа1 8(ийеп(8 апй РЬу81с1ап8. — Кеда Уогк: Атепсап Сапсег 8ос1е(у, 1983.

8скоЯеп/еи В., Егаитет I. Е. 1г. Сапсег ЕрИетю1оду апй Ргеуепйоп. •— РЫ- 1айе1рЫа: 8аипйег8, 1982. . ¦

<< | >>
Источник: Е. Браунвальд. Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 2. — М.: Медицина. —1993. — 544 с.. 1993

Еще по теме ГЛАВА78ОСНОВЫ НЕОПЛАЗИИ:

  1. ГЛАВА78ОСНОВЫ НЕОПЛАЗИИ