ГЛАВА 79ОСНОВЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИ

Винсент Т. де Вита (Утееп1 Т. Ое И(а, 1Я.)

Биология опухолевого роста

Основы противоопухолевой терапии базируется на наших знаниях о биологии опухолевого роста. Два десятилетия назад представление о том, что даже небольшие по размерам первичные раковые опухоли отторгают жизнеспособные опухолевые клетки в систему циркуляции и эти клетки способны расти так же, как и в первичной опухоли, основательно изменили представления о вероятности полного излечения рака путем применения лишь методом локального контроля первичного очага, что и привело к развитию системных методов воздействия, таких как химиотерапия и биологические методы лечения.

Так как протоонкогены — это важные элементы в регуляции эмбрионального роста, то неудивительно, что расстройства регуляции могут привести к-не- контролируемому патологическому росту. Для опухолевых клеток характерны не только неконтролируемый рост, но и способность к миграции и метастазирова- нию в жизненно важные органы с замещением их ткани. Некоторые группы клеток клонируют гены, ответственные за регуляцию способности к метастази- рованию. Это дает основание предположить, что, подобно, механизмам регуляции роста, способность к метастазированию является нарушением генетических механизмов, ответственных за миграцию нормальных .клеток. Свойство метастазн- ровать, вероятно, связано со способностью злокачественных клеток экспрессировать рецепторы к белку базальной мембраны Л-ламинину и таким ферментам, как коллагеназы (необходимым для фиксации клеток к базальной мембране и ее разрушенияЛ, тем самым создавая возможность для удаления клетки от места ее первоначальной локализации. В исследованиях на человеке было' показано, что клетки рака молочной железы, экспрессируют огромное количество рецепторов к ламинину. При этом имеется прямая зависимость между экспрессией рецепторов и метастазированием в подмышечные лимфатические узлы. Развитие способности к метастазированию, возможно, является относительно поздней- ступенью в цепи генетических нарушений, приводящих к развернутой клинической картине опухолевого процесса. Этот факт следует учитывать, анализируя появле-ние поздних отдаленных метастазов при опухолях больших размеров определенного гистологического строения. ¦ Воздействие на способность раковых клеток к миграции имеет терапевтическое значение. Блокирование рецепторов ламинина фрагментами молекулы ламикина т уКго уменьшает способность клеток к метастазированию т У1УО.

При малигнизации клеток кинетика их роста легко определима и сходна с таковой у клеточных элементов нормальных тканей. В зависимости от особенностей роста нормальные ткани подразделяются на три основных класса: возобновляющиеся (герминативные клетки и клетки костного мозга), развивающиеся (печень, почки, эндокринные железы) и статические (нейроны и поперечнополосатые мышечные волокна). В статических тканевых системах (например, нейроны) клетки живут в течение жизни целостного организма и не восстанавливаются в случае их разрушения. В восстанавливающихся тканях клетки приобретают очевидную способность к делению только после уменьшения клеточной массы (вследствие травмы или хирургического вмешательства), и объем ткани восстанавливается. Взрослые клетки возобновляющихся тканей имеют определенный, обычно короткий жизненный цикл и замещаются за счет пула стволовых клеток. До тех пор пока интенсивность размножения клеток не начинает доминировать над процессом их гибели, неопластические процессы не обнаруживают себя (заметим, что и клетки нормального костного мозга способны к «метастазированию)», расселяясь за его пределы). Вне зависимости от тканевого источника злокачественного роста кинетика растущей популяции опухолевых клеток аналогична таковой в возобновляющихся нормальных тканях. Особенности раз-вивающейся опухоли лучше всего отражены как функция Сошрег(21ап. При увеличении клеточной массы- рост опухоли соизмерим с экспоненциальным отставанием роста. Время удвоения опухоли (время, за которое происходит увели- Терминология определенных периодов клеточного цикла включает следующие фазы — М, 01, 5 и 02. М — период клеточного деления; 0 — период нормального клеточного метаболизма, но при отсутствии синтеза репликации ДНК; клетки, которые в течение длительного времени остаются в 0|-фазе, часто расцениваются как элементы, находящиеся в Оо-фазе; 5-фаза. или фаза синтеза ДНК. — период редупликации ДНК; за ней следует йг-фаза, или тетраплоидная фаза, которая предшествует делению клетки.

чение массы опухоли вдвое) - сложная величина, зависящая от времени клеточного цикла, количества в популяции клеток в фазе деления и гибнущих клеточ-ных форм. Фазы клеточного цикла деления представлены на рис. 79-1. Жизне-способные клетки, не участвующие в цикле, но способные при определенных условиях к делению, находятся в так называемой-фазе покоя (Оо). Часть клеток •данной популяции, находящихся в цикле клеточного деления (пролиферативный пул, фракция роста), можно выявить по включению 3Н-тимидина в ДНК (индекс метки), четко отражающему скорость роста опухоли. Несмотря на то что скорость роста опухоли для данного гистологического типа является относительно постоянной величиной, существуют значительные различия во времени клеточного цикла опухолевой ткани и ее нормального тканевого аналога. При одинаковой про-должительности клеточного цикла быстрее удвоится опухоль с более высоким показателем пролиферативного пула в случае одинакового количества гибнущих и метастазируюших клеток (потеря клеток). Именно большей потерей клеток можно объяснить длительный период удвоения массы' опухоли при высоких показателях пролиферативного пула (фракции роста). Потеря клеток начинается на ранних этапах роста опухоли. Даже маленькие (размером 1—2 мм) хорошо от- граниченные опухоли теряют клетки вследствие их проникновения в окружающие ткани (например, опухоль толстой кишки теряет клетки со своей поверхности в просвет органа), лимфу или кровь. Потеря клеток может быть связана с их миграцией вследствие активного метастазирования или неспособностью клеток к образованию жизнеспособных колоний. Тот факт, что некоторые злокачественные опухоли поддаются местному лечению, подтверждает предположение

о том, что многие клетки, отторгнутые от первичной опухоли, по разным причинам не могут образовать метастатические очаги. Одной из таких причин может быть отсутствие расстройств регуляции генов, ответственных за клеточную миграцию.

Клональное развитие рака. Концепция развития опухоли из единственной трансформированной клетки или клона основывается на цитогенетических исследованиях новообразований человека. Классическим примером клонального происхождения опухоли является множественная миелома, представленная опухолевыми плазматическими клетками, секретирующими в большом количестве один и тот же тип молекулы глобулина, обнаруживаемый в крови или моче. Специфические нарушения структуры хромосом выявлены более чем в 95 % всех опухолей. Первой была описана филадельфийская хромосома, встречающаяся почти у 95 % больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) (гл. 289). В некоторых случаях аномальная хромосома 22 обнаруживается в кроветворных клетках-предшествен- никах за несколько лет до клинического проявления лейкоза. Клональное происхождение этого заболевания в дальнейшем подтвердилось изучением Х-инакти- вированной мозаичности. Каждая клетка женщины детерминирована на ранних стадиях эмбриогенеза и не зависит от активации или супрессии отцовской или материнской Х-хромосомы. С Х-хромосомой связан фермент глюкозо-6-фосфат- дегидрогеназа (Г-6-ФД), оказавшийся хорошим маркером для изучения клонального происхождения опухолей благодаря своему полиморфизму в популяции чернокожего ¦ населения. Женщины, гетерозиготные по локусу Г-6-ФД для общего гена ОйА и вариантного Ой\ имеют две различные популяции клеток, что отражается на картине электрофореза. В то время как в лейкоцитах женщин, гетерозиготных по Г-6-ФД и не страдающих лейкозом, определяют оба (А и В) типа фермента. У пациентов с хроническим миелолейкозом в опухолевых грануло- цитах обнаруживается только один тип фермента, что предполагает развитие болезни из одного клона клеток. Для некоторых онкогенов были обнаружены места расположения в зонах транслокаций, например на хромосомах 9 (с-аЫ) и 22 (с-818) при хроническом миелолейкозе и хромосоме 14 (с-шус) при лимфоме Беркитта. В последнем случае продукт гена С-тус не изменен, но экспрессирован весьма существенно, так как подчинен контролю последовательности промотора гена иммуноглобулина тяжелых цепей на хромосоме 14.

Химиотерапевтические средства, используемые для системного лечения рака

Цитотоксические препараты. Облучение и хирургические методы лечения применяются для уменьшения массы опухоли при ее локализации в доступных для лучевого воздействия и иссечения областях человеческого организма. Ни тот, ни другой метод не пригоден для воздействия на широко рассеянные или циркулирующие опухолевые клетки, которые так характерны для большинства

злокачественных новообразований. Толчком к развитию системного противоопухолевого лечения послужили открытия антибиотиков, используемых для лечения бактериальных инфекций, и антипротозойных противомалярийных средств. Развитие лекарственной терапии рака началось со случайного обнаружения, цитотоксического действия на лимфоциты горчичных газов, применявшихся во время I и II мировых войн. Противоопухолевое вещество — азотистый иприт (производное горчичного газа иприта) использовалось для лечения лимфом в 40-х годах. Так как у лиц, страдающих болезнью Ходжкина и лимфоцитарными лимфомами и, казалось бы, с успехом леченных азотистым ипритом, впоследствии наблюдали рецидивы заболевания, возникли разочарование и скептицизм в отношении эффективности медикаментозной терапии опухолей. Вновь появившиеся надежды на химиотерапию связаны с эффективным применением антиметаболита метотрексата при лечении лейкозов у детей, а затем и хорошие результаты лечения хорионкарциномы. Ремиссии, достигнутые с использованием метотрексата, имели- стойкий характер. В 50-х годах была осознана необходимость стандартизации в развитии и производстве противоопухолевых средств. С тех пор было открыто множество синтетических, ферментных и растительных веществ, обладающих противоопухолевым эффектом при новообразованиях у грызунов. Эти соединения были получены как целенаправленным синтезом, так и случайным путем. В настоящее время существует шесть основных классов противоопухолевых веществ: алкилирующие вещества, антиметаболиты, растительные алкалоиды, противоопухолевые антибиотики, гормоны, биологически ¦ актив-. ные вещества, а также смешанные формы. Все эти средства или уже используются в качестве коммерческих препаратов, или проходят фазу клинических испытаний. Перечень этих препаратов с описанием врзможных острых и хронических токсических эффектов приведен в табл. 79-1 и 79-2. Детальное обсуждение механизмов их фармакологического действия дано в ссылках на литературные источники.

Развитие лекарственной устойчивости. Пределы возможностей хирургического метода лечения злокачественных опухолей определяются объемом нормальной ткани, который можно удалить без ущерба для функции органа. Устойчивость к лучевому воздействию зависит от радиационной толерантности прилежащих к опухоли нормальных тканей, в то время как применению противоопухолевых препаратов в очень больших дозах препятствует не только их токсическое воздействие на нормальные ткани, но и то обстоятельство, что сами опухолевые клетки обладают резистентностью (временной или постоянной) к воздействию противоопухолевых средств. Временная резистентность может быть связана с тем, что клетки опухоли находятся в разных фазах клеточного цикла деления, в зонах, недоступных для действия лекарственных средств (например, центральная нервная система или яичко), или в центре слабоваскуляризованных новообразований, т. е. участках, недосягаемых для активной дозы препарата. Стойкая резистентность объясняется особенностями механизмов транспортировки лекарственных веществ в организме человека, их дезактивации и восстановления ущерба, нанесенного действием химиопрепаратов. Способы преодоления временной резистентности были успешно разработаны и включают в себя: начало лечения опухолевого заболевания на ранних этапах его развития, преодоление фармакологического барьера с помощью введения лекарственных веществ непосредственно в пораженный орган (например, внутриоболочечное введение метотрексата при лейкозе) и, наконец, в уменьшении массы опухолевых клеток путем применения лучевой терапии или хирургического вмешательства. Последний путь преодоления лекарственной устойчивости применяется при раке яичника и.вклю- чает в себя удаление большого сальника. По-видимому, уменьшение массы опухоли повышает, чувствительность раковых клеток к последующему терапевтическому воздействию. Попытки объяснить обратную зависимость между излечимостью процесса и количеством опухолевых клеток особенностями клеточной кинетики при инвазивных образованиях успеха не имели, так как в этих случаях резистентность развивается при увеличении числа опухолевых клеток с 103 до 108. В этом интервале кинетика клеточного цикла остается постоянной. В дальнейших исследованиях влияния химиотерапии на течение опухолевого процесса у человека было показано, что польза этого вида воздействия на ранних стадиях развития рака несколько больше, чем при применении тех же препаратов у Таблица 79-1. Некоторые коммерческие препараты и гормоны, применяемые в противоопухолевой терапии (выделены воздействия, ограничивающие дозу)

Аминоглютетимид (Атто§1и(е(Ы- тШе) [Су(ай-

геп — СШа] Б-Аспарагиназа [Е1§раг — Мегк]

Блеомицин [В1епо- хапе — ВпвЫ]

Миелосан [Муе(е- гап — Виггоидйк ’^’еИсоте]

Кармустин (Саг- тизИпе) [ВСМО В^У —Вт(о1]

Хлорбутин [Лейке- ран — Вштои§Ь§

"МгИсоте]

Цисплатин [цис- Диаминодихлор - платина, цис- ДДП; р1аИпо1 — ВпвЮЦ

Циклофосфан [Су- (охап — Вп§(о1; №о§аг — Айпа]

Цитарабин НС1 [Су(о§тагаЫпо- §И, Су(о§аг-0 — УррЬп]

Сонливость, тошнота, головокружение

Тошнота и рво

т а; лихорадка, озноб, го-ловная боль, гиперчувствительность, анафилаксия, боли в животе, гипергликемия, приводящая к коме

Тошнота и рво

та; лихорадка, анафи-лаксия и другие аллергические реакции Тошнота и р в от а; редко диарея

Тошнота и рвот а; локальные флебиты

Легкая тошнота при малых дозах

Тошнота и рво

т а, анафилактические реакции, лихорадка, ге- молитико-уремический _ синдром, болезнь Рейно

Тошнота и рво

т а, I тип (анафилактоид- ная) гиперчувствительности, ощущение жжения в области лица после внутривенного введения

Тошнота и рво

т а, диарея, анафилаксия

Гипотиреоидизм (редко); угнетение функции костного моз-га, лихорадка, гипотензия, мас-кулинизация

Угнетение центральной нервной системы или чрезмерная воз-будимость, острый геморрагический панкреатит, нарушения коагуляции, тромбоз, повреждение почек, повреждение печени

Пневмониты и легочный фиброз;сыпь, стома-тит, алопеция, болезнь Рейно

Угнетение функции костного мозга; легочная инфильтрация и фиброз, гипер-пигментация, алопеция, гинекомастия, прекращение функции яичников, азоспермия, лейкоз, хромосомные аберрации, катаракта, синдром Аддисона

Поздняя лейкопения и тромбоцитопения (может быть длительной); легочный фиброз (может быть необратимым), позднее повреждение почек, гинекомастия, обратимое повреждение печени

Угнетение функции костного мозга, легочные инфильтраты и фиброз, лейкоз, токсическое повреждение печени, галлюцинации

Повреждение почек, угнетение функции костного моз-га, ототоксичность, гемолиз, ги- помагнезиемия, периферическая невропатия, гипокальциемия, ги- покалиемия, деменция Угнетение функции

костного мозга, алопеция, геморрагический цистит, бесплодие (может быть времен-ным), легочная инфильтрация и фиброз, гипонатриемия,,лейкоз, рак мочевого пузыря

Угнетение функции костного мозга, конъюнктивит, мегалобластоз, язвы полости рта, повреждение печени, лихорадка, отек легких и энцефалопатия при высоких дозах

Дакарбазин (Оа- сагЪагте) [БТ1С; Б1С, БТ1С — Бо- те-Мйея)

Дактиномицин [Ак- тиномицин О, Со8тедеп — Мегк]

Рубомицина гидро-хлорид (Дауно- рубицин)- (Оау- потуст СегиЫ- дт — 1уе8]

Адриамицин

па]

Эстрамустина фос-фат (Е8(гати- 8(те рЬо8рЬа(е

8одшт) [е8(га-

су(; Етсу(—Ко-сЬе]

Этопозид (Е(оро81- де) [УР16-213; Уере81д — Вп81:о1]

Флоксуридин (Р1о- хипдше) [РУБК— КосЬе]

Фторурацил (5-РО, Р1иогоигас11 — КосЬе; Адгисй — Адпа]

Гидроксимочевина

Тошнота и р в от а, диарея, анафилаксия, боль от введения, гриппоподобный синдром

Тошнота и рвот а, диарея, местная реакция и флебит, анафи- лактоидная реакция

Тошнота и р вот а; диарея, красная моча (не гематурия), -выра-женные локальные по-вреждения ткани и некроз при попадании вне просвета сосуда, преходящие изменения ЭКГ, анафи- лактоидная реакция Тошнота и рвот а, красная моча - (не гематурия) , выраженное локальное повреждение ткани и некроз при попадании вне просвета сосуда, диарея, преходящие изменения ЭКГ, вентрикулярная аритмия, анафи- лактоидная реакция Тошнота и рво

т а, диарея

Тошнота и рвот а, диарея, лихорадка

Тошнота и т а, диарея

Тошнота и т а, диарея, реакция перчувствительности

Тошнота

Угнетение функции костного мозга, алопеция, снижение функции почек; некроз печени, гиперемия лица, парестезия, светочувствитель-ность

Стоматит, язвы в по-лости рта, угнетение функции костного м о з- г а, алопеция, фолликулит, дер-матозы в ранее облученных местах

Угнетение функции костного мозга, к а р- диотокенчность (может быть необратимой), алопеция, стоматит, анорексия, диарея, лихорадка и озноб

Угнетение функции костного мозга, к а р- диотоксичность (может быть необратимой, но может снижаться недельной схемой), алопеция, стоматит, анорексия, диарея, лихорадка, озноб, конъюнктивит

Слабо выраженная гинеко-мастия, увеличение частоты сосудистых повреждений, миело- супрессия (редко), одышка, связанная с отеком, легочная ин-фильтрация и фиброз, лейкоз Угнетение функции костного мозга, алопеция, периферическая невропатия, аллергические реакции, по-вреждение печени

Язвы полости рта и желудочно-кишечного тракта, угнетение функции костного мозга, алопеция, дерматиты

Язвы в полости рта и желудочно-кишечном тракте, угнетение функции костного моз- •г а, неврологические нарушения обычно со стороны мозжечка, алопеция

Угнетение функции

(Иудгохуигеа) [Иудгеа — 8дшЬЬ]

Ломустин (ЬотшИ- пе) (ССМИ; Сее- ^ — Вг18Ю1]

Эмбихин (азотис-тый иприт, НЫг) [Мустарген — Мегк]

Мелфалан (Ме1- рЬа1ап) [А11ке- гап — Виггои§Ь8 №е11соте] Меркаптопурин |6-МР; Риппе-

Шо1 — Виггои§Ь8 №е11соте]

Метотрексат [МТХ; Метотрексат — Ьедег1е; Меха- 1е — Вп81о1; Ро- 1ех — Адпа]

Митомицин (Ми1а- тусш — Вп81о1]

Хлодитан [о, р'- ОБО, Ьузодгеп— Вп8Ю1]

т а, аллергические реак-ции к тартразиновому красителю

Тошнота и р в от а

Тошнота и рвота, локальный флебит

Слабо выраженная тошнота, реакции гипер-чувствительности

Тошнота и т а, диарея

Тошнота и рвот а, диарея, лихорадка, анафилаксия

Тошнота и р в о - т а, местные реакции при попадании за пределы со-судистой стенки, лихорадка, гемолитикоуремиче- ский синдром

Тошнота и рвот а, диарея костного мозга, стоматит, дизурия, алопеция, редко неврологические нарушения Поздняя (4 —бнед) лей-копения и тромбоцит о- пения (может быть длительной), преходящее повышение трансаминазной активности, неврологические реакции, легочный фиброз

"Угнетение функции костного мозга, алопеция, диарея, язвы в полости рта, легочные инфильтраты и фиб-роз, лейкоз

Угнетение функции костного мозга (особенно тромбоцитов), легочные ин-фильтраты и фиброз, лейкоз Угнетение функции костного мозга, холе- стаз, в редких случаях некроз печени, язвы в полости рта и кишеч-нике, панкреатит, аллопури- нол может увеличить общий токсический эффект

Язвы в полости рта и желудочно-кишечном тракте (могут быть перфорации), угнетение функции костного мозга, токсическое действие на печень, включая цирроз я острый некроз, токсическое действие на почки, легочные инфильтраты и фиброз, остеопороз, озноб, лихорадка, алопеция, депигментация, бес-плодие, нарушение менструальной функции, энцефалопатия и анафилактоидные реакции при введении высоких доз препарата Угнетение функции костного мозга (при ку-муляции), стоматит, алопеция, легочный фиброз, токсическое действие на печень, почки

Угнетение центральной нервной системы, сыпь, зрительные нарушения, недостаточность функции надпо-чечников, повреждение головного мозга при длительном применении высоких доз препарата,

Пликамицин (РЬ- сатуст) [МКЬга- ст — МЬек]

Прокарбазин [Ма- (и1апе — КосЬе]

Стрептозоцин (8(гер(о2осш) — [8(гер(о2о(осш; 2апокаг — ОДоЬп]

Тамоксифен [№>1-

уадех — 81иаг1]

Тиогуанин (ТЫо-

диашпе) [6-ТО, таблетированная форма тиогуани- на — ВиггоидЬк ’МгЬсоше] Тиотепа (ТЫо(е-

рит) [триэтилен- тиофосфорамид, 'Тиотепа — Ье- дег1е] Винбластин-суль- фат [Уе1Ъап — Т.Ыу]

Вннкристин - сульфат [Опсоут — Тл11у]

Тошнота и рвот а, диарея, лихорадка

Т ошнота и р в о - т а, угнетение ЦНС; эффект, подобный действию антабуса при приеме ал-коголя Тошнота и рвот а, локальная боль, озноб и лихорадка

Тошнота и рвот а, горячие приливы, преходящие боли в костях или очаге опухоли

Редко тошнота и рвота

Тошнота и рвот а, локальная боль

Т ошнота и рвот а, при попадании вне сосуда — местная реакция и флебит

Местная реакция при попадании вне сосуда гематурия, геморрагический цистит, альбуминурия, гипертензия, ортостатическая гипотензия, ка-таракта

Геморрагический ди-атез, угнетение функции' костного мозга (тромбоцитопения), нарушения системы свертывания крови, нарушение функции печени, гипо- кальциемия и гипокалиемия, стоматит, нарушение функции почек

Угнетение функции костного . мозга, стоматит, периферическая невропатия, пневмониты, лейкоз

Нарушение функции почек, гипогликемия, гипергликемия, нарушение функции печени, диарея, угнетение функции костного мозга (редко), лихорадка, эозинофилия

Выделения и кровотечение из влагалища, сыпь, гиперкальцие - мия, тромбоцитопения, периферические отеки, депрессия, головокружение, головная боль, сни-жение остроты зрения, изменения роговицы, ретинопатия

Угнетение функции костного мозга, наруше-ние функции печени, стоматит

Угнетение функции костного мозга, наруше-ния менструального цикла, спер-матогенеза, легочные инфильт-раты и фиброз, лейкоз

Угнетение функции костного мозга, алопеция, стоматит, утрата глубоких сухожильных рефлексов, боли в глотке, мышцах, паралитическая кишечная непроходимость, неадекватная секреция антиди- уретического гормона (АДГ) Пе риферическая нев-ропатия, алопеция, сла-бо выраженное угнетение функции костного мозга, запор, пара-литическая кишечная непрохо- Препарат Острый токсический эффект Поздний токсический эффект димость, неадекватная секреция АДГ, нарушение функции печени, боли в глотке

Примечание. Кожные реакции (иногда чрезмерно выраженные), гиперпигмента-ция и токсическое действие на зрение отмечены при применении всех противораковых препаратов. '

Источник: из Медицинского письма (от 15.02.85г.).

Таблица 79-2. Препараты, находящиеся в стадии изучения

Острый токсический эффект Амсакрин (Атзасппе)

[АМ8А — ВшЫе, Рагке-ОаУ18]

Азацитидин (АгасИМте) [Му1о§аг — УррЬп |

Бизантрен (В1§ап1гепе) [АДС, АДАН — Ьейег- 1е]

Тошнота и рвота, диарея, боли или флебиты при инфу- зии

Тошнота и рвота, диарея, лихорадка

Тошнота и рвота, гипотензия, гриппо-подобное заболевание, лихорадка, флебит

Угнетение функции костного мозга, повреждение печени, су-дороги, стоматит, желудочковая фибрилляция, алопеция Лейкопения (может быть длительной), тромбоцитопения, по-вреждение печени, мышечные боли и слабость, угнетение функ-ции костного мозга, возможна кардиотоксичность Лейкопения, тромбоцитопения

Деоксикоформицин (Бео- хусоГогтгст) (БСР)

Флутамид (Р1и1ат1йе) [Еи1ех1п — 8сЬепп§] Гексаметилмеламин (Нехате&у1те1атт) (НММ)

Ифосфамид (Иоз&тМе) [Шех— Меай .ТоЬшоп]

Интерферон [КоГегоп-А— КосЬе; 1п1гоп-А — 8сЬе- пп§; "^еИГегоп — Виг- гоидЬз \Уе11соте] Леупролид1 (РеиргоШе) [аналог Н-рилизинг гор-мона — Ьиргоп-АЬГой]

Миелобромол ИК] ¦

Митолактол (МйоксМ)

Тошнота

Тошнота и рвота

Тошнота и рвота

Лихорадка, озноб, миалгия, утом-ляемость, гипотензия ¦

Преходящие уси-ливающиеся боли в костях, горячие приливы

Нарушение функции желудочно-кишечного тракта Слабо выраженная тошнота

Нефротоксичность

Гинекомастия, импотенция

Угнетение функции костного мозга, угнетение ЦНС, перифе-рические невриты, зрительные галлюцинации

Угнетение функции костного мозга, геморрагический цистит, алопеция, бесплодие (может быть временным)

Угнетение функции костного мозга, анорексия, нарушение функции почек, печени

Импотенция, гинекомастия

Угнетение функции костного мозга, алопеция

Угнетение' функции костного мозга ' Препарат Острый токсический эффект Поздний токсический эффект Митоксантрон НС11 (М1- (охап(гопе НС1)

БНАБ, Коуап(гопе — Ьедег1е

Фторафур [Меад 1оЬп- зоп)

Тенипозид (Тетро81де) [УМ-26 — Вп8Ю1]

Виндезин-сульфат (Уп- декте 8иЦа1) [Е1д181- пе — Ш1у] Зеленый пигмент в моче, зеленые склеры, тошнота

Тошнота и рвота, симптомы со стороны ЦНС, включая головокружение и летаргию

Тошнота и рвота, диарея, флебиты, анафилактоидные симптомы

Местные реакции при попадании препарата за пределы сосуда, лихорадка, тошнота и рвота, диарея Угнетение функции костного мозга, кардиотоксичность, алопеция, поседение волос

Стоматит, угнетение функции костного мозга, алопеция, дер-матиты

Угнетение функции костного мозга, алопеция, перифериче-ская невропатия

Угнетение функции костного мозга, алопеция, периферическая невропатия, боли в глотке 1 Коммерческие, выпускаемые в Канаде.

Источник: Из Медицинского письма (15.02.85 г.).

больных с развернутой клинической картиной заболевания вне зависимости от благоприятной кинетики в микрометастазах.

В 19/9 г. ОоШе и Оо1дтап предположили, что механизм развития стойкой резистентности к противоопухолевым препаратам имеет много общего с развитием резистентности бактерий к бактериофагу и является спонтанным генетическим эффектом. В этой модели есть несколько существенных моментов. Во-первых, существует теснейшая связь между вероятностью уменьшения излечимости и скоростью увеличения массы опухоли, необходимой для 6-кратного удвоения или 2-х 1од увеличения количества опухолевых клеток. Если скорость мутации будет равна 10"6 или выше, то почти несомненным будет образование одной или двух клеточных линий, резистентных к химиопрепаратам при размере опухоли 109, размере, при котором злокачественное новообразование становится клинически выявляемым. Этот факт позволяет предположить, что неэффективность противоопухолевых средств зависит от существования множества резистентных опухолевых клеточных линий. Если уровень мутаций ниже 10 -1*, абсолютное число резистентных клеточных линий в опухоли будет достаточно низким для получения хорошего эффекта хотя бы на первых этапах ¦ химиотерапии. В принципе были бы возможны и полные ремиссии, но резистентные клеточные линии могут увеличиваться в объеме и вызывать рецидивы заболевания при продолжающемся воздействии химиотерапии (рис. 79-2). Это вполне согласуется с клиническими наблюдениями опухолей, поддающихся лечению на начальных этапах химиотерапии и вновь восстанавливающихся при продолжающемся ее воздействии. Уровень мутаций у бактерий — случайное явление, что, вероятно, справедливо и для - генетически нестабильных опухолевых клеток. У опухолей одного и того же типа и одной стадии процесса уровень мутаций может быть различным, от чего, вероятно, в немалой степени и зависит эффект проводимого лечения и различная выживаемость у однородной группы больных (с одинаковой ста-дией заболевания и опухолями одного и того же гистологического типа).

Многолетней загадкой является резистентность к химиотерапии новообразований внутренних органов у взрослых по сравнению с опухолями у детей или новообразованиями кроветворной системы. Причем при многих опухолях внутренних орга-

' Клетки с резистентным фенотипом могут как вступать в фазу покоя, так и выкодить из нее

Рис. 79-2. Популяционный состав и взаимоотношения между популяциями в гипотетической опухоли.

нов вообще не наблюдается эффекта от химиотерапии. И хотя на первый взгляд это вовсе не согласуется с гипотезой 6ю1сПе- ¦ Со!йтап, существует несколько объяснений этому явлению. Во-первых, опухолевые клетки могут иметь врожденную устойчивость к химиопрепаратам, свойственную нормальным тканям, послужившим источником развития опухоли. Они могут, сохранять механизмы детоксикации природных токсинов, из которых были получены . многие противоопухолевые средства. Во-вторых, уровень мутаций развившихся из этих тканей опухолей может быть достаточно высоким в результате воздействия потенциальных канцерогенов, таких как курение и др. В-третьих, впечатление о том, что опухоль диаметром 1 см прошла 30 удвоений для того, чтобы достигнуть 109 клеток (рис. 79-3), основывается на предположении об экспоненциальном характере роста, довольно редком явлении в опухолях человека и животных. Так как во многих хорошо изученных опухолях внутренних органов человека потеря клеток составляет 90%, то требуется ни много ни мало 1200 удвоений, чтобы опухоль достигла размера, равного 109 клеток. Если резистентность действительно связана с мутацией и определяется числом клеточных делений, то такие опухоли к моменту постановки клинического диагноза будут состоять из большого количества клеточных линий, резистентных ко множеству химиотерапевтических агентов. Эти факты согласуются. с клиническими данными о времени удвоения таких высокорезистентных опухолей человека, как рак толстой кишки, для Которой время удвоения составляет около двух лет. Клинические подтверждения теории Со!С1е—Со1Стап достаточно основательны. Во-первых, это единственное приемлемое объяснение эффективности комбинированной химиотерапии и неизмененной обратной связи между числом опухолевых клеток и выживаемостью. Во- вторых, она подчеркивает, необходимость лекарственной терапии на самых ранних этапах развития заболевания. В-третьих, можно с уверенностью полагать, что промедление в лечении даже на короткий срок . от нескольких недель до одного месяца может значительно изменить чувствительность опухоли к препара-там. Это предположение и было подтверждено клиническими наблюдениями за течением опухолевого процесса при раке молочной железы, когда отсрочка в лечении на месяц отрицательно повлияла на исход адъювантной химиотерапии. Эта теория объясняет также и неудачу химиотерапии там, где ожидали положительных результатов. Причина этого заключается в том, что, вероятно, общая масса микрометастазов превышает 10" клеток.

Многие механизмы стойкой специфической резистентности к доступным химиопрепаратам уже определены, и большинство из них базируется на гене-

Количество удвоений

Рис. 79-3. Схематическое изображение жизненного цикла опухоли человека. Количество опухолевых клеток, имеющихся в организме, показано на оси ординат, количество удвоенной массы опухоли — на оси абсцисс. Клинические феномены, имеющие отношение к ожидаемому размеру массы опухоли, — на линии графика. К моменту постановки диагноза (1 см массы) большинство опухолей проходят по крайней мере 2/з периода своего роста (32 удвоения). . -

тической основе, что было продемонстрировано в экспериментах по переносу генов. Это положение проиллюстрировано в табл. 79-3. Внесем два необходимых уточнения. Политропная резистентность (резистентность ко множеству различных классов химиопрепаратов без предшествующего воздействия) была описана при раке грызунов и человека. Политропная резистентность порождает пере-крестную резистентность к большинству лучших и наиболее часто применяемых противоопухолевых средств, представляющих собой огромный арсенал веществ растительного происхождения и производных микроорганизмов. Нередко такая резистентность связана с появлением поверхностного гликопротеина с мол. массой 170 000, причем его количество и определяет степень резистентности. Обнаружение этого гликопротеина может оказаться эффективным для выявления резистентных клеточных линий до начала химиотерапии. Представляется, что политропная резистентность может быть, также вызвана недостаточным накоплением лекарственных веществ в связи с их быстрым выведением из организма. Известно, что многие препараты сами по себе не обладают противоопухолевой активностью, но при исследовании в экспериментальных системах потенцируют цитотоксический эффект некоторых химиотерапевтических средств (табл. 79-4). Антагонисты кальция, ингибиторы кальмодулина, полненные антибиотики, аналоги трипаронала (Тпрагопа1) и противоаритмические агенты обладают общим свойством хотя бы частично увеличивать локальное накопление противоопухолевых препаратов в резистентных опухолевых клетках. Поскольку политропная Несовершенный транспорт .

Нарушенный метаболизм активных форм

Увеличение лекарст-венной инактивации

Нарушение репарации ДНК

Амплификация генов с увеличением со-держания белка-ми-шени

Метотрексат

Мелфалан

Эмбихин

Цитарабин

Цитарабин

5-Азацитидин

5-Фторурацил

6-Меркаптопурин 1 6-Тиогуанин ' |

Метотрексат Адриамицин

6-Меркаптопурин

6-Тиогуанин

Цитарабин

Алкилирующие веще-ства

Алкилирующие веще-1 ства I

Цисплатин

Адриамицин .1

Кадмий

Снижение промежуточного ус-воения

Снижение мембранных нуклео- зидных связывающих зон Снижение деоксицитидинкиназ- ной активности Снижение уридинцитидинкиназ- ной активности Снижение уридинкиназной ак-тивности, снижение уровней кислой фосфорибозилтрансфе- разы и уридинфосфорилазы Снижение ЫСРКТ-активности

Дефект полиглютамации Снижение Р45о или флавинре- дуктазы

Возрастание мембранной щелочной- фосфотазы Возрастание цитидиндеаминаз- ной активности Возрастание внутриклеточного глутатиона или металлотионеина Возрастание эффективности удаления поврежденных оснований и/или связывание удален-ных сегментов Увеличение количества копий гена металлотионеина

Повреждение мишеней

Повреждение 'нуклео-тидных пулов Восстановление путей

К-фосфоацетиласпа- ратиповая кислота

Метотрексат

5-Фторурацил

Пентостатин

Метотрексат Винкристин 5-Фторурацил Г идроксимочевина

Стероиды

Цитарабин I 5-Фтораураци.1 I Метотрексат 5-Фторурацил

Увеличение количества копий гена аспарагинотранскарбами- лазы

Увеличение количества гена БЫРК

? Увеличение количества копий "гена тимидинситетазы ? Увеличение количества копий гена аденозиндеаминазы Повреждение БЫРР Повреждение тубулина Повреждение тимидинсинтетазы _ рибонуклеотидре-

Повреждение дуктазы Повреждение цептора

Повреждение стероидного рецепторного комплекса, блокирующего ДНК Увеличение внутриклеточных пулов СТР и *ЙСТР Увеличение сохранности пуриновых оснований Возрастание тимидинкиназной активности Основной механизм Препарат . Специфические нарушения Политропная лекарст-венная устойчивость Адриамнцин

Винка-алкалоиды

Дактиномицнн Другие натуральные продукты Несовершенная . аккумуляция препарата, ведущая к возрастанию энергозависимой утечки

? Специфические мембранные гликопротеиновые маркеры

Таблица 79-4. Модуляция лекарственной устойчивости Препараты Воздействую Предположительный механизм воз щие противо растающей цитотоксичности опухолевые препараты1 Антагонисты ионов кальция Верапамил УСР, йЫР, Возрастающая аккумуляция за Нифедипин АйР счет блока выведения Нитрендипин (1\М1гепС|рте) Кароверин (Сагоуеппе) Ингибиторы кальмодулина То же Дифрил УСР, йЫР Трифтазин АйР Кломипрамил (С1от1ргатте) Амфотерицин В АйР, АСТ-й Нарушения в липидных комплек ВСШ сах плазматической мембраны, приводящие к возраста Твин-80 нию аккумуляции АйР Пергексилин малеат (РегНех1- АйР Ипе та!еа!е) Аналоги трипаранола Тамоксифен ‘ АОР Возрастание лекарственной ак-

ч\г\м\т п С111 К и АнтигиперТензивные препараты АйР кумулиции

Возрастание лекарственной аккумуляции м Резерпин Антиаритмические препараты Хинидии АйР, УСР Возрастание лекарственной ак-кумуляции . Истощающие тиол Бутионин сульфоксимин (Ви- 1_-РАМ, Инактивация препаратов, мета 1Ыопте зи!1ох1т1пе) Р1_АТ АйР болизм свободных радикалов, защита/восстановление ДНК

' УСК — винкристин, БОТ — даунорубицин, АОК — адриамицин, Ь-РАМ — мелфалан. Р1АТ — цисплатин, БСКИ — 1,3бнс(2-хлорэтил)1-ннтрозомочевнна, АСТ-Б -•• актино- мицин Б. '

лекарственная резистентность во многом связана с уменьшением накопления противоопухолевых средств, вещества, увеличивающие уровень их содержания в клетках, привлекают внимание как потенциальные средства борьбы с первичной и политропной резистентностью, особенно у больных с рецидивом заболевания.

Итак, явление амплификации генов связано с лекарственной резистентностью. По-видимому, такая пластичность генома человека есть результат процесса редупликации и транскрипции при его замедлении или остановке, который может быть вызван веществами, угнетающими синтез ДНК, например, такими как алкилирующие агенты или облучение.

Таким образом, сильнодействующие противоопухолевые препараты и/или ионизирующее излучение могут вызвать развитие лекарственной устойчивости к таким препаратам, как метотрексат, еще до начала его применения, что следует учитывать при составлении программы лечения этими веществами.

Итак, стойкая специфическая лекарственная устойчивость носит спонтанный характер. Это явление следует изучать и ему можно противодействовать раз- " личными методами, такими как ранняя Химиотерапия, иногда до оперативного вмешательства (например, в случае возникновения рака в области головы и шеи. молочной железы), определение врожденной резистентности, применение более коротких и интенсивных курсов адъювантной химиотерапии для получения максимального эффекта с минимальным временем воздействия на выжившие клетки, так как длительный контакт таких клеток с противоопухолевым агентом может повысить уровень их мутации. '

Средства, влияющие на дифференцировку клеток. Возрастает число заслу- „ живающих внимания сообщений о том, что при некоторых злокачественных процессах, таких как лейкозы, происходит задержка дифференцировки клеток. Некоторые препараты, например, производные гексаметилбисацетамида, ретиноиды и биологические средства (интерферон) могут влиять ¦ на процессы дифференцировки лейкозных клеток 1п уИго, вызывая их созревание. В единичных сообщениях показана способность ретиной да 13-цис-ретиноевой кислоты вызывать некоторое усиление дифференцировки при остром миелолейкозе у человека.

Создано два лекарственных средства — диметилформамид (Р^еШуКогта- т1Се) и гексаметилбисацетамид (НехатеШу!Ызасе1ат1Се), обладающие более выраженным свойством повышать уровень дифференцировки опухолевых клеток, нежели цитотоксическим эффектом. Эти средства проходят клинические испытания.

Эндокринная терапия. Чувствительностью к гормональному воздействию обладают опухоли предстательной железы, эндометрия или лимфоидной ткани. Механизмы взаимодействия гормонов и их рецепторов тщательно изучены. Гормоны связываются рецепторами цитоплазмы и ядра, меняя пространственную конфигурацию самого рецепторного белка, взаимодействующего с ДНК и отвечающего за активацию специфической транспортной РНК и синтез белка. Вследствие этого взаимодействия содержание рецепторов в цитоплазме восстанавливается и цикл может повторяться. Кортикостероиды надпочечников уникальны по сравнению с другими стероидными гормонами, так как оказывают небольшой противоопухолевый эффект на ткани, в норме не принадлежащие к эндокринным органам, например на клеточные элементы при остром лейкозе. В цитоплазме лейкозных клеток были найдены рецепторы к кортикостероидам, что само по себе (вне связи с друмми неспецифическими эффектами кортикостероидов) может объяснять их противоопухолевое действие. Кроме того, в этих же клетках обнаружены рецепторы к прогестеронам и андрогенам.

Наиболее хорошо изучена корреляция между количеством гормонсвязываю- щих белков цитоплазмы опухолевых клеток и ответом на гормональную Терапию при раке молочной железы, хотя и при раке предстательной железы и тела матки в цитоплазме опухолевых клеток также обнаружены белки, связывающие соответствующие гормоны. Несмотря на то что гормоны эффективны сами по себе, они все более и более используются совместно с другими лечебными средствами как для синхронизации клеточного цикла, так и для повышения уязвимости опухолевых клеток к цитотоксическим препаратам (в случае рака молочной железы) или в качестве нетоксичного компонента при проведении комбинированной лекарственной терапии (лейкозы, лимфомы, рак молочной и предстательной железы). ‘ •

Агонисты гипоталамических нейропептндов нашли применение в качестве регуляторов, воздействующих на рецепторы гормонально-зависимых тканей. Этот новый подход к гормональной блокаде иногда комбинируется с применением антагонистов гормонов. Последнее позволило получить клинически выраженный

быстрый эффект при лечении рака предстательной железы и избежать кардио васкулярной токсичности от применения эстрогенов. , ¦

Биологические средства и терапия рака. С момента открытия роли иммунной системы в контроле над развитием злокачественных процессов иммунологические подходы к лечению опухолей находились вне зоны исследований более двух деся-тилетий. Обработка уникальной комплексной информации о функции иммунной системы внушает определенные надежды относительно развития направления по использованию иммунных процессов как специфической интегральной части в систематизированных разработках терапии рака. С развитием гибридомной техники с 1975 г. получено большое количество моноклональных антител к опухоле-ассоциированным антигенам при раке толстой кишки, легких, поджелудочной железы, меланоме, лейкозах и лимфомах. Необходимы дальнейшие клинические испытания для выяснения роли этих'антител в качестве самостоятельных лечебных агентов или связанных с токсинами (например, с токсином Рзеиёошопаз) или с радиоизотопами, особенно с а-излучением.

Более ранние клинические исследования показали, что моноклональные антитела могут вызывать временные регрессии лейкозов и лимфом. С развитием техники по созданию рекомбинантных ДНК стало возможным клонирование генов, ответственных за выработку высокоактивных лимфокинов, и получение вы- сокоочищенных биологически активных веществ в количествах, достаточных для клинических испытаний, в то время как ранее они были доступны лишь в мини-мальных количествах. Это фактор роста Т-лимфоцитов (интерлейкин-2), опухоль- некротизирующий фактор и интерферон. В экспериментальных системах биологические факторы наиболее эффективны при небольших объемах опухолевых клеток, и поэтому их применение после хирургического вмешательства, облучения или во время ремиссии, вызванной химиопрепаратами, окажется важным направлением в дальнейших клинических исследованиях.

Противоопухолевые препараты являются иммунодепрессантами, и поэтому применение биологически активных веществ, вызывающих нормализацию иммунного статуса, в подобной ситуации было бы целесообразным. Очищенный интерлейкин-2 (ИЛ-2) может использоваться в качестве средства, способного восстанавливать и увеличивать популяцию лимфоцитов, относящихся к лимфокинин- активированным клеткам (ЛАК-клетки), отличающихся от нормальных клеток- киллеров значительно более выраженной способностью к уничтожению аутологичных опухолевых клеток как у грызунов, так и у человека вне зависимости от их иммунной принадлежности. Совместное применение ИЛ-2 и ЛАК-клеток позволило получить положительный результат (выздоровление животных) в экспериментах на грызунах с метастазирующими опухолями.

В процессе изучения действия указанных средств у человека удалось получить полную или частичную ремиссию при назначении больших доз препаратов больным с распространенными формами меланомы с метастазами, опухолями толстой кишки, легких и почек. Эш эксперименты позволяют надеяться на то, что ИЛ-2 и ЛАК-клетки явятся новыми формами биологических средств в терапии рака на ранних стадиях заболевания.

В ряде случаев положительный эффект оказывает местная неспецифическая иммунотерапия, в основе которой лежит феномен реакции гиперчувствительности замедленного типа в зоне расположения опухоли на коже. Инъекции вакцины Кальметта — Герена (БЦЖ) в зоны подкожных рецидивов при раке молочной железы или меланоме являются неплохим, хотя и редко используемым методом лечения местных рецидивов. Феномен замедленной гиперчувствительности может быть вызван и кожными аппликациями динитрохлорбензена (БтКгосЫогоЪеп- гепе). При поверхностном плоскоклеточном раке и базалиоме кожи многократные аппликации динитрохлорбензена дают такую же степень излеченности, как и местное применение 5-фторурацила.

У грызунов важную роль сенсорных клеток в модуляции иммунного ответа на воздействие опухолевых антигенов играют макрофаги. Успехи в изучении способов активации системы макрофагов связывают с левамизином, препаратом для лечения прОтозойных инфекций. Он усиливает подавленную функцию лимфоцитов за счет стимуляции макрофагов и, связанный с 5-фторурацилом, значительно снижает частоту возникновения рецидивов и повышает выживаемость при адъювантной химиотерапии рака толстой кишки.

Влияние массы опухоли на излечимость заболевания и величину тест-дозы ,

Скорость роста опухоли и ее размер обычно измеряются в виде логарифмической величины. Например, у человека может быть клинически выявлена опухоль при ее ' размере около 1 см, к этому времени опухоль содержит примерно

биллион клеток. В то же время для некоторых форм злокачественных новообразований количество опухолевых клеток 10'2 может уже приводить больного к смерти (летальная масса). Масса опухоли — важнейшая переменная величина, учитываемая при всех модификациях противоопухолевой терапии.

Хирургическое лечение. Масса первичной опухоли находится в прямой зависимости от степени местной инвазии, а степень инвазии является довольно жестким показателем вероятности наличия отдаленных метастазов при большинстве злокачественных новообразований, особенно при раке толстой кишки, молочной железы и меланоме. В пределах данной гистологической формы опухоли ее масса— важнейший фактор излечимости процесса при хирургическом методе лечения.

Тест-доза и лучевое лечение. Для клинических нужд лучевой терапии кривая дозовой чувствительности данной формы опухоли, может быть построена как функция дозы: чем больше масса опухоли, тем меньше вероятность устранения ее без значительного повреждающего действия на окружающие ткани. Кривая дозовой чувствительности лучевого воздействия представлена на рис. 79-4. Фракция выживающих клеток находится на логарифмической шкале против дозы облучения. Наклон экспоненциальной части кривой — средняя летальная доза — обычно обозначается До и является стандартным ориентиром. Д() — условная доза, необходимая для того, чтобы вызвать начало' гибели клеток любой биологической системы. Чем выше радиочувствительность клетки, тем круче' кривая. Из-за случайного распределения лучевой энергии часть ее будет расходоваться на уже разрушенные клетки, часть пропадет вовсе. Согласно правилу Ров§оп распределения лучевой энергии, вместо ' ожидаемого разрушения всех клеток До уничтожит только 63 % из них. Доза, которую необходимо подвести к очагу для того, чтобы дополнительно разрушить 37 % оставшихся клеток, называется Дз? и считается индексом радиочувствительности. Для большинства клеток значения индекса радиочувствительности лежат в диапазоне 0,80—2 Гр (80—200 рад). Фракция выживающих клеток после двух средних летальных доз составит 37 % от исходных 37, т. е. 13,7 %, а после трех — 5,1 % и т. д. На практике логариф-мическая кривая не является строго прямой линией: прежде чем кривая станет экспоненциальной, ей предшествует линия подъема. Для строго экспоненциальной линии До== Дз?. Линия подъема отражает те дозы, при которых клетки могут восстанавливаться от лучевых повреждений. Доза, при которой кривая становится экспоненциальной, является пороговой (Дч). Восстановление лучевых повреждений возможно в течение 2 ч после облучения. Идентификация восстановительного периода для Дд,Д0 и Д37 и механизмы репаративных процессов являются важнейшими клиническими аспектами для разработки методов фракционного облучения и комбинированного лучевого воздействия в сочетании с лекарственными средствами.

.Дозовая чувствительность (тест-доза) и химиотерапия. Химиотерапия впервые была предложена как резервное средство для лечения распространенного опухолевого процесса, когда хирургическое вмешательство- и облучение уже ис-черпали свои возможности. В большинстве случаев химиотерапия может уменьшить количество опухолевых клеток от 2 до 3 логарифмов и вызывает лишь небольшое паллиативное действие даже у больных с количеством опухолевых клеток 1012. Следует учитывать и тот факт, что почти все химиопрепараты действуют на клетки опухоли, находящиеся либо в фазе роста, либо деления, тогда как многие клетки находятся вне этих состояний и поэтому не являются мишенями для воздействия большинства лекарственных средств. При распространенных метастатических поражениях тщательного уничтожения опухолевых клеток добиться невозможно даже в случаях лекарственно-чувствительных злокачественных новообразований.

Цитотоксическое действие противоопухолевых препаратов подчинено строгому правилу: они разрушают не столько определенное число опухолевых клеток, Рис. 79-4. Кривая дозовой чувствительности лучевого воздействия (см. текст). 0,02

0,01

, , 0,005

<>,002 димо от 18 до 28 дней. Продолжительные перерывы между курсами химиотерапии, даже если препараты вводятся в полной дозе, уменьшают дозовый эффект регрессии опухоли и могут вызвать развитие постоянной лекарственной устойчивости. Это было доказано на экспериментальных моделях и в условиях клинической практики в случаях острого миелолейкоза, болезни Ходжкина и мелко-клеточного рака легкого.

С тех пор как эффект воздействия большинства программ лекарственного лечения регистрируется на основе определенного уровня фиксированной дозы, желательно уменьшить аё Ьос повреждения при использовании специфических режимов введения лекарственных средств в клинике с целью успешного применения во всех типичных случаях эффективной лечебной программы.

Лечение локализованных ' форм опухолей

Хирургическое лечение. В настоящее время хирургический метод лечения по-прежнему остается основным в лечении ранних форм рака, ' тем не менее многие операбельные опухоли не могут быть удалены полностью, и даже в тех случаях, когда это удается сделать (под контролем границ резекции и состояния лимфатических узлов) возможно наличие микрометастазов вне опухолевого поля. Это положение может быть наилучшим образом проиллюстрировано на примере рака толстой кишки и молочной железы. Вовлечение в метастатический процесс лимфатических узлов при раке молочной железы (стадия И) и раке толстой кишки (стадия С по Бике) являются показателем потенциала метастазирования опухоли, и ему, как правило, соответствуют показатели выживаемости менее 5 лет в случаях без дополнительных методов лечения. Расширение объема оперативного вмешательства в этих случаях не ведет к улучшению результатов. Небольшие операции, например туморэктомия, в сочетании с лучевым воздействием на молочную железу позволяют получить такой же клинический эффект, как и различные модификации радикальной ,мастэктомии. Наряду с уменьшением радикальности операции растет количество комбинированных хирургических подходов, к примеру органосохраняющая операция при саркоме конечности.

Лазерная хирургия. Лазерная хирургия — еще один путь удаления доброкачественных и злокачественных поражений. Биологический эффект лазерной хирургии с использованием ССЬ-лазера уникален. Лазерное излучение при своем воздействии на любые биологические объекты практически не рассеивается. При хорошо сфокусированном лазерном пучке иссечение может быть выполнено с минимальным повреждением соседних тканей. В сочетании с применением микроскопа лазерная хирургия отличается высокой точностью. Биологические жидкости под действием лазера не коагулируются, а испаряются, {кровеносные и лимфатические сосуды до 0,5 мм в диаметре закупориваются. Все это делает травматическое воздействие операции минимальным, ускоряет заживление раны и уменьшает время пребывания в стационаре. Основным недостатком лазерной хирургии является невозможность закрытия просвета более крупных сосудов, а следовательно, и расширения объема операционного поля. Лазер на основе двуокиси углерода используется при иссечении новообразований в области головы, шеи и трахеобронхиального дерева: В последнем случае операция выполняется с учетом глубины проникновения лазерного излучения для того, чтобы избежать перфорации. В настоящее время этот метод оценивается с точки зрения возможности применения его для лечения опухолей мозга.

При закрытии просвета трахеобронхиального дерева или пищевода опухолью разрушение новообразования с помощью лазера, выполненное с применением жесткого эндоскопа, не приводит к полному излечению, но значительно облегчает жизнь больного. Лазерной хирургии предпочтение отдается также в случае лечения пациентов с заболеваниями системы свертывания крови и тяжело больных.

Основными осложнениями действия лазера являются воздействие термического фактора и световое воздействие на глаза оперирующего персонала, однако оба они легко устранимы.

При определении стадии опухолевого процесса у первично обратившихся больных хирурги нередко отдают предпочтение инвазивным методам, таким как лапаротомия при болезни Ходжкина и других лимфомах (см. гл. 294); лапаро- томия применяется также для контроля за динамикой процесса при раке яичника и толстой кишки. Выбор этих методов всегда основывается на особенностях клинического течения заболевания, и решение никогда не принимается хирургом самостоятельно, а лишь после консультации с врачом другой специальности или после консилиума.

В настоящее время в связи с развитием комбинированных методов лечения резко сужены показания для таких калечащих операций, как гемикорпорэктомия, резекция костей таза и радикальные операции в области головы и шеи. Подобные операции предлагаются больным с распространенным местным опухолевым процессом, когда никакие другие лечебные воздействия не могут быть применены. Если больной хорошо понимает степень возможного увечья после операции, тщательное обследование не выявило отдаленных метастазов, вероятность рецидива невелика, операция технически выполнима, то шанс сохранить жизнь больному может перевесить. Эти проблемы решаются индивидуально больным, его семьей и врачом. В настоящее время удалось достичь некоторых успехов в реконструктивной хирургии головы, шеи и области таза; появились протезы более удобной конструкции. Возможно, все это сделает обширные калечащие операции более приемлемыми'.

Лучевая терапия. Другим методом лечения локализованных форм опухолей служит облучение. Теоретически лучевая терапия предполагает полную гибель опухолевых клеток в очаге поражения, тогда как окружающие нормальные ткани должны остаться либо совсем не поврежденными, либо с минимальными структурными и функциональными нарушениями. Поэтому различие в радиочувствительности между опухолевыми и нормальными тканями является важным фактором, определяющим успех лечения и прежде всего зависит от способности нормальных и опухолевых клеток к внутриклеточному восстановлению и от способности непораженных органов функционировать при частичном повреждении. Опухоль считается радиочувствительной, если толерантность окружающих тканей в два раза превосходит лечебную дозу. Однако при поражении легких опухолью даже с высокой радиочувствительностью (30. Гр или 3000 рад) нельзя ожидать хорошего клинического . эффекта, так как здоровая ткань легкого еще более чувствительна к действию облучения. Аналогично нормальным тканям, различные новообразования имеют неодинаковую радиочувствительность; одни разрушаются при дозе в несколько сотен рад, другие — резистентны к воздействию и в дозе 10 000 рад (100 Гр). Заметим, что колебания чувствительности к ионизирующему излучению могут наблюдаться и при одной и той же форме опу-холи. '

Типы оборудования для лучевой терапии. Термин «Х-лучи», «рентгеновские лучи», применяется для обозначения электромагнитного ионизирующего излучения, получаемого при помощи приборов, в которых у-лучи образуются из искусственных или естественных элементов, например радия или кобальта-60. Эти вещества дают излучение с очень короткой длиной волны, но с высокой прони-кающей способностью в материалах с низкой мол. массой (вода и биологические ткани) и хорошо задерживающимися веществами с высокой мол. массой (свинец). Действие ионизирующего излучения связано с образованием свободных радикалов воды в среде микроокружения клеток. Свободные радикалы и оксиданты взаимодействуют с молекулами ДНК, вызывая большое количество раз-нообразных нарушений и повреждений ее структуры. Точные механизмы повреждений, вызываемых Х-лучами, пока остаются нераскрытыми. Однажды возникшие нарушения нуклеотидных последовательностей ведут к изменениям транскрипции, дефектам восстановительных функций и в итоге к гибели, клетки. '

В настоящее время лучшие приборы для глубокого воздействия излучения — это аппараты мощностью в диапазоне 200—250 кВ, называемые аппаратами киловольтажного уровня. Энергетический уровень, называемый супервольтажным, достигается в приборах мощностью в 2—10 МВ; мегавольтажный — свыше

МВ.

Источники у-излучения обладают энергией порядка 1 МВ, а случайно открытый изотоп кобальта — кобальт-60 (6"Со) имеет энергию излучения "около 1,4 МВ. Однако небольшое содержание °°Со не дает возможности использовать этот источник излучения для создания действительно супервапьтажного прибора.

Глубокого проникновения в ткани, характерного для супервольтажных излучателей, можно добиться, только удалив излучатель на значительное расстояние от больного (от 70 см до 1 м). Так как при увеличении расстояния от источника излучения интенсивность воздействия уменьшается, то для получения хорошего клинического эффекта на расстоянии 1 м при ' непродолжительном времени воздействия необходимы соединения с очень большим содержанием 60Со (от 7,4- 1013 до 11,1 • !0'3 Бд или 2000—3000 СГ). Соединения с меньшим количеством 60Со и действующие на расстоянии 50 см и менее нельзя отнести к супер- вольтажным, хотя лечебное воздействие потока их у-лучей сравнимо с таковым супервольтажных излучателей. Для. генерации излучения с высокой энергией без большого напряжения применяются линейные ускорители, выпускаемые в виде коммерческих приборов мощностью от 4 до 10 МВ. Аналогичным образом действуют и бетатроны, ускоряющие электроны по замкнутому кругу в вакуумной трубке до энергии от 18 до 30 МВ. В настоящее время в терапии рака оборудование с мегавольтным излучением почти полностью вытеснило киловольтные излучатели. Источники мегавольтной энергии позволяют подводить к опухоли более высокие дозы облучения, действие которого не зависит от глубины распо-ложения очага поражения, так как практически отсутствует отрицательное влияние на кожные покровы и рассеивание пучка сведено к минимуму. Наиболее широко применяются линейные ускорители от 4 до 35 МВ и кобальтовые источники излучения. Линейные ускорители позволяют получать' более четко сфокусированный пучок излучения, чем кобальтовые устройства. Кроме того, линейные ускорители позволяют получать направленный электронный пучок с интервалом действия от 0,25 до 0,5 см на каждый мегаэлектронвольт энергии излучения, что практически предотвращает рассеивание его тканями -и ведет к тому, что ткани, расположенные глубже опухоли, находятся вне зоны действия радиации.

Электронный пучок с небольшой глубиной проникновения оказался полезным при интраоперационном способе облучения; в этом случае радиация не действует на нормальные ткани и органы, расположенные дистальнее удаляемого объекта. . ' .

Существуют и другие формы излучения частиц с более выраженной, чем у электронов, проникающей способностью, имеющие весьма полезные физические и биологические свойства для терапии опухолей. К ним относятся быстрые нейтроны, такие целенаправленные частицы, как протоны и ионы гелия, отрицатель-ные я-мезоны, обладающие более интенсивным характером распределения энергии на единицу пройденного в ткани пути (линейное распределение энергии), чем фотоновое излучение. Теоретическое обоснование более эффективного биологического действия частично связывается с ¦ более низким уровнем эффекта оксигенации (ЭО), что позволяет более эффективно воздействовать на фракцию опухолевых клеток в состоянии гипоксии. В клинических испытаниях используются быстрые нейтроны, полученные специально созданными для медицины генераторами. Предварительные результаты свидетельствуют о некоторых успехах в лечении опухолей области головы и шеи, получены четкие доказательства эффективности их применения при раке слюнных желез. Попытки избежать повреж-дающего воздействия на нормальные ткани привели к разработке фракционных режимов облучения, включая и интраоперационное облучение у больных с новообразованиями в брюшной полости, когда непораженный кишечник как бы удаляется из облучаемого поля.

В США и Японии В процессе клинических испытаний было показано, что при интраоперационном облучении, в частности, больных раком желудка и поджелудочной железы целесообразнее использовать режим фракционирования дозы, а не условий облучения, однако эффект такого лечения на показатели выживаемости пока неизвестен.

Дозы облучения принято измерять в единицах, называемых грэй (Гр) (1 Гр = 100 рад, 1 рад=0,01 Гр). Эти единицы свидетельствуют о количестве поглощенной энергии на единицу объема ткани. Биологический эффект облучения зависит от времени воздействия и дозы фракции. Обычно фракционная доза составляет 10 Гр (1000 рад) в течение одной недели, разделенная на фракции от 1,5 до 2,5 Гр (от 150 до 250 рад). При использовании киловольтных источников излучения для достижения дсвитализирующей дозы требуется длительный период воздействия и значительное количество фракций облучения, что не всегда возможно из-за побочного действия на кожные покровы. Мегавольтное излучение и менее продолжительно, и позволяет подводить к опухоли более высокие фракционные дозы, поэтому направление по его применению продолжает развиваться и тщательно изучается.

Средства, увеличивающие чувствительность опухоли к действию ионизирующего излучения, иитостатнки. Как было показано, опухоль содержит фракцию клеток, находящихся в условиях , гипоксии, так как при увеличении объема опухоли не происходит адекватного снабжения ее кровью. Под воздействием потока ионизирующего излучения свободные радикалы кислорода связываются с образующимися продуктами, и поэтому лучевая терапия тем эффективнее, чем выше оксигенация опухоли. В экспериментальных исследованиях показано, что от размера фракции клеток опухоли, находящихся в состоянии гипоксии, зависит степень неэффективности местного лучевого воздействия. Усилия, направленные на уничтожение гигюксических клеток, привели к использованию веществ, повышающих чувствительность клеток в состоянии гипоксии к действию ионизирующего излучения. Наиболее эффективными оказались 2-нитроимидазолы, которые, несмотря на плохое кровоснабжение, накапливаются в центральных отделах опухоли. Метронидазол и другой дериват — мизонидазол (М1§от(1а2о1е) эффективны при новообразованиях у животных. Эти препараты связываются вместо кислорода в местах повреждений ДНК, вызванных излучением. В опытах т УГТО и т УКГО доказано, что они действительно повышают радиочувствительность клеток в состоянии гипоксии. Производные 2-нитроимидазола не влияют на чувствительность клеток с нормальным уровнем оксигенации, и поэтому происходит увеличение разрыва пороговой чувствительности между нормальными и опухолевыми клетками. К сожалению, в клинике применение средств, повышающих чувствительность гипоксических клеток к ионизирующему излучению, ограничено их выраженной нейротоксичностью.

В настоящее время на ранних стадиях клинических испытаний находятся новые средства, проводятся исследования по применению различных доз, режимов фракционирования для уменьшения побочного действия с использованием препаратов с меньшими липофильными свойствами.

Существует еще одна группа веществ, не повышающих радиочувствительность гипоксических клеток, но вместе с тем улучшающих эффект лучевого воздействия. Одни из них, например, истощают запас тиоловых групп. Все клетки содержат тиоловые группы, часть из которых не связана с белками. Тиоловые группы предохраняют ДНК от лучевых повреждений. Такие препараты, как К-этилмалеимид (К-е(Ьу1ша1е1ш1йе) или бутионин-сульфоксимин (ВШЫотпе зиЦохтте), могут изменить чувствительность клеток к радиации.

Некоторые вещества являются радиопротекторами и теоретически могут предохранять нормальные ткани от побочного действия ионизирующего излуче-ния. Однако пока синтезирован только один радиопротектор — сульфгидрильный препарат этиофос. В опытах на животных показано, что он предохраняет в равной степени и нормальные, и опухолевые ткани. Способностью повышать чувствительность нормальных и опухолевых клеток к действию радиации обладают также цитотоксические препараты. Целый класс веществ, повышающих радиочувствительность, составляют аналоги пиримидина, особенно бромдиоксиуридин (Вгото- ёеохушМте) и йоддиоксиуридин (юёоёеохушгШте), используемые в нецито- токсических дозах. Увеличение радиочувствительности связано с замещением тимидина ДНК на галогеновые соединения пиримидина. Клинические испытания на опухолях мозга с использованием длительного внутривенного введения этих препаратов дали обнадеживающие результаты. Как показало изучение очага поражения и показателей выживаемости, в некоторых случаях мелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы II стадии целесообразно сочётанное применение цитотоксических доз противоопухолевых препаратов .и облучения. В то же время следует помнить, что при сочетанном использовании лучевого лечения и таких препаратов, как адриамицин, дактиномицин и блеомицин, токсическое действие на кожу, сердце и легкие усиливается.

Гипертермия. Чувствительность клеток к нагреванию в диапазоне 43—45 °С увеличивается при низких значениях рН среды, гипоксии, плохого кровоснабжения и питания, т. е. в условиях, характерных для центральных отделов многих опухолей. Оказалось, что опухолевые клетки гораздо более чувствительны к по вышенным температурам, чем нормальные. Нагревание приводит к гибели клетки в фазе 8, наиболее резистентной фазе клеточного цикла к воздействию ионизирующего излучения. В экспериментах на животных сочетанное воздействие гипертермии и радиации дает более выраженный противоопухолевый эффект и в некоторых случаях позволяет снизить дозы облучения. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что действие гипертермии включает также и угнетение процессов репарации повреждений, вызванных ионизирующим излучением. В настоящее время известно только три Направления для создания и использования локального действия гипертермии на опухоль (микроволны, ультразвук, радиочастотные излучатели) вне зависимости от ее размеров и глубины расположения, а также термометрической техники измерения температурного воздействия. Потенциал гипертермии в лечении рака ясен. Федеральное Аптечное управление США одобрило применение микроволновой гипертермии в сочетании с фотоновой радиотерапией, и не исключено, что в недалеком будущем будут проводиться важные клинические испытания. Гипертермия также повышает чувствительность опухоли к химиопрепаратам, в связи с чем необходимо развивать клинические исследования по использованию общей гипертермии в различных комбинациях (химиопрепараты, ионизирующее излучение), с тем чтобы расширить возможности этого метода лечения применительно к локализованным формам опухоли.

Фотосенснбилизнрующая терапия. Новым методом лечения локализованных злокачественных опухолей является фотодинамическая терапия (ФДТ), представляющая собой комбинацию светового излучения видимой части спектра и неци- тотоксической лекарственной терапии. Препараты, сорбирующие световые волны (гематопорфирины), селективно накапливаются опухолевыми клетками,- которые затем погибают под воздействием световых волн определенной длины. Замечательный результат был получен в опытах на человеке и грызунах с поверхностными опухолевыми поражениями, например, кожи, трахеобронхиального дерева, в которых на клеточные элементы новообразований, сенсибилизированных гема- топорфиринами, воздействовали лазерным облучением с нужной длиной волны. Эксперименты на грызунах продемонстрировали, что при световом действии на все отделы брюшной полости можно достичь полной резорбции асцитных форм опухолей. ФДТ является нетоксичным методом противоопухолевой терапии, но, подобно лучевому лечению, имеет те же ограничения, так как для достижения успеха необходимо, чтобы все опухолевые клетки подвергались воздействию света, что невозможно в случае циркулирующих опухолевых клеток.

Выбор метода лечения локализованных форм опухоли. Облучение с применением сложной аппаратуры предпочтительней оперативного вмешательства, так как по сравнению с последним причиняет меньшее увечье при одинаковых результатах лечения. Выбор метода лечения во многом зависит от тактики, принятой в данном медицинском учреждении. Например, любой вариант лечения

стадии рака шейки матки дает одинаково хорошие отдаленные результаты лечения. При локализованной форме рака голосовых связок предпочтение отдается облучению, так как этот метод позволяет получить хорошие результаты и сохранить голосовые связки. Для лечения стадий А и Б рака предстательной железы также .желательно использовать лучевое воздействие, так как эффективность его равна хирургическому, но последнее сопровождается значительно большим риском развития импотенции. У женщин при размерах опухоли молочной железы менее 4 см в диаметре лучшие результаты дает туморэктомия, а затем облучение на молочную железу и подмышечные лимфатические узлы (в том случае, если данное медицинское учреждение располагает соответствующим оборудованием). При низко расположенных и поверхностных поражениях прямой кишки весьма эффективно изолированное облучение на опухолевый очаг в небольших дозах, не вызывающих изъязвления; в случаях же опухолей большого размера для достижения хороших результатов облучение необходимо сочетать с оперативным лечением и химиотерапией. При плоскоклеточном раке прямой кишки сочетанная лучевая и химиотерапия вытеснила применение брюшно-промежностной резекции прямой кишки и выполнение кол остом ы. так как выживаемость при обоих вариантах лечения одинакова. Вместе с тем в некоторых случаях следует отказаться от необдуманного послеоперационного использования облучения. Так, при раке молочной железы облучение на грудную стенку и юны лимфооттока после радн-

кальной мастэктомии не влияет на выживаемость, но приносит больной дополнительные страдания. Если отдаленные метастазы отсутствуют, местные рецидивы заболевания возникают редко, в случаях же их появления будет оправдано как облучение, так и химиотерапия. При раке яичника стадии I 1В (распространение опухолевого процесса в пределах малого таза) лучевая терапия неэффективна, поэтому в схему лечения необходимо включать и химиопрепараты. Весьма сомнительна польза от лучевого лечения рака яичника III стадии (распространение опухоли по брюшной полости). За редким исключением рутинное облучение неэффективно и при раке легкого. В случае мелкоклеточного рака легкого целесообразен только комбинированный подход с использованием облучения и эффективных химиопрепаратов. В настоящее время лицам, страдающим раком яичек (исключая семиному), после выполнения лимфаденэктомии облучение за- брюшинной области не проводят. При оперативном лечении I стадии рака тела матки нет- необходимости в выполнении рутинного до- и послеоперационного облучения.

Лечение прогрессирующих форм рака

Химиотерапия. Одним из наиболее важных достижений экспериментальной химиотерапии опухолей, начатой в 60-х и реализованной в 70-х годах, является демонстрация возможностей излучения больных некоторыми формами опухолевых заболеваний при помощи лекарственных средств. Основная начальная цель любой программы интенсивной химиотерапии совпадает с таковой при хирургическом и лучевом методах лечения локальных форм опухолей. Она состоит в том, чтобы добиться исчезновения всех клинических проявлений болезни, т. ,е. полной ремиссии. Длительность непродолжительных при любом виде терапии периодов, во время которых у больного отсутствуют признаки заболевания, служит показателем степени уменьшения количества опухолевых клеток. Этот показатель успешного лечения имеет действительную силу. Показатели выживаемости соизмеряются с длительностью периода полной ремиссии при метастатическом процессе и в тех случаях, когда сравнивается действие сочетания лекарственных препаратов с действием какого-либо одного из них. Злокачественные опухоли могут быть систематизированы по степени эффективности системной химиотерапии. Формы злокачественных новообразований, при которых химиотерапевтическое лечение обладает выраженным клиническим действием, перечислены в табл. 79-5. В некоторых случаях лечение эффективно даже при очень больших количествах опухолевых клеток. Но, как правило, наилучшие результаты можно получить лишь при использовании сочетаний различных препаратов. Длительность периодов ремиссии после прекращения лечения может достигать 15 лет

Таблица 79-5. Заболевания, при которых химиотерапия наиболее эффективна Вид рака Обычно применяемые препараты Альтернативные препараты Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)

Острый миелоци- тарный лейкоз (ОМЛ) Индукция: винкристин + + преднизон ± аспараги- наза ± адриамицин

Профилактика поражения ЦНС: интратекально метотрексат ± лучевая терапия Поддерживающие: комбини-рованная химиотерапия метотрексат 4 меркапто- пурин или другие варианты Даунорубицин + цитара- бин -+- тиогуанин Даунорубицин, циклофос- фан, цитарабин, тиогуанин, виндезин', тенипозид1, митоксантрон', этопозид Профилактика поражения ЦНС: высокие дозы метотрексата внутривенно Поддерживающие: адриамицин и/или аспарагиназа в добавлении к метатрек- сату и меркаптопурину Амсакрин, азацитидин, высокие дозы цитарабина, тенипозид, этопозид, митоксантрон "

* Продолжение

—-1

Рак заднепроходного канала Головной мозг Глиомы у взрос-лых2

Медуллобластома2

Рак молочной же-

2

лезы

Хориокарцинома

Эмбриональная

рабдомиосарко-

ма2

Саркома Юинга'

Волосковоклеточ- ный лейкоз

Болезнь Ходжкина

Поражение легкого Мелкоклеточный (овеяно-клеточ- ный) рак

Фторурацил -)- митомицин2

Высокие дозы метотрексата, вспомогательно цитрово- рум, кармустин или ло- мустин

Винкристин -|- кармустин ± ± эмбихин ± метотрексат Эмбихин + винкристин + + прокарбазин + пред- низон (МОРР) .

Тамоксифен, прогестины; циклофосфан + метотрексат + фторурацил ± пред- низолон (СМр или СМрР); циклофосфан + адриамицин ± фторурацил (АС или САР)

Метотрексат ± ' дактиноми- цин

Винкристин -+- дактиноми- цин + циклофосфан (УАС) ± адриамицин Циклофосфан + адриамицин -+• винкристин (САУ) Интерферон1, деоксикофор- мицин'

Эмбихин + винкристин + + прокарбазин + предни- зон (МОРР)

Адриамицин + блеомицин + + винбластин + дакарба- зин (АВУО)

МОРР чередуется с АВУО

Циклофосфан + адриами- ции + винкристин (САУ). циклофосфан, метотрексат, ломустин (СМС) Этопозид + цисплатин

Прокарб.азин, адриамицин, винкристин

Винкристин, винбластин, ми-томицин, митолактол', ми-

1 токсантрон , тенипозид ,

эстрогены, андрогены, предиизон, аминоглутети- мид -

Вннбластин, хлорбутин, блео-мицин, этопозид, цисплатин, 6-меркаптопурин '

Метотрексат, тиотепа

Дактиномицин

Хлорамбуцил

Ломустин, кармустин, этопозид, тенипозид1, стреп- тозоцин'

Циклофосфан + адриамицин •+• винкристин + эю- позид (САУЕ)

Прокарбазин, эмбихин

¦ Лимфоцитарная лимфома Лимфома Беркитта

Диффузная крупноклеточная лимфома

Циклофосфан

Циклофосфан + винкристин + метотрексат Преднизон + метотрексат — лейковорин

адриамицин + циклофосфан + этопозид — эмбихин + винкристин -I- про-карбазин + преднизон (Рго МАСЕМОКК) Метотрексат, адриамицин.

Кармустин, метотрексат,

ифосфамид' .

Блеомицин, хлорбутин, ла- мустин, кармустин, цитарабин, этопозид, тенипозид1, амсакрин1, аспараги- наза, метотрексат, высокие

дозы цитарабина, ифос-фамид1 Фолликулярная

лимфома

Грибовидный микоз

Поражение яичников

Остеогеннаи сар-

Саркомы (у взрослых, поражение мягких тканей) Опухоли яичка

циклофосфан, винкристин, преднизон, блеомицин (МАСОР-В) , Блеомицин + адриамицин + + циклофосфан + винкристин + дексаметазон + + метотрексат с лейко- ворином (М-ВАСОБ) Блеомицин + адриамицин + + циклофосфан + винкристин -(- преднизон + + прокарбазин (СОР- ВЬАМ)

Циклофосфан + винкристин + метотрексат — лей- коворин + цитарабин (СОМЬА) Исследовательские протоколы схожи с применяемыми при диффузной крупно-клеточной лимфоме или фолликулярной лимфоме низкой степени злокачест-венности; комбинированная химиотерапия при умеренной или высокой степени злокачественности

Эмбихин (местнодействую-щий на мазевой основе); комбинированная химиотерапия как при болезни Ходжкина или неходжкин- ских лимфомах Мелфалан (или циклофосфан) ± цисплатин ± ад-риамицин (СР, САР); цик-лофосфан + гексаметил- меламин1 -+- адриамицин-1- •+- цисплатин (СНАР); высокие дозы цисплатина 4 + циклофосфан Адриамицин и/или высокие дозы метотрексата + лей- коворин ± блеомицин ± ± циклофосфан ± дакти- номицин Адриамицин + циклофосфан

Цисплатин + винбластин 4 + блеомицин (РУВ) ± ± этопозид при массивных опухолях '

Циклофосфан, или хлорбутин, или винкристин, или преднизон, или этопозид (предпочтительное применение комбинации препаратов над монотерапией не доказано); цитарабин, аснарагиназа, метотрексат, интерферон', антииди- отипические моноклональные антитела Винбластин, метотрексат, псорален + ультрафиолетовое излучение (РЦУА), интерферон1, деоксикофор- мицин

Гексаметилмеламин', фторурацил, хлорбутин, тиоте- па, винкристин, ифос- фамид1, мегестрола ацетат Интраперитонеально: фтор-

уроцил, метотрексат, мелфалан или адриамицин

Мелфалан, митомицин, цисплатин

Винкристин, метотрексат, ифосфамид1, дакарбазин

Винбластин + дактиноми- цин + блеомицин + циклофосфан + дисплатин (УАВ-6) ¦ Вид рака Обычно применяемые препараты Альтернативные препараты Опухоль Вильмса Блеомицин + этопозид -Г + цисплатин (ВЕР) •

Дактиномицин + винкрис- тин при благоприятном варианте гистологического строения; ± адриамицин при неблагоприятных про-гностических факторах Этопозид, циклофосфан, ме-тотрексат, пликамицин, дактиномицин, мелфалан, хлорбутин Адриамицин, циклофосфан

Доступны- только для исследовательских работ.

Препараты, проявляющие наибольшую активность при сочетании с хирургическим

удалением опухоли, лучевой терапией или тем и другим методами (первичная мульти- •

модальная терапия).

Источник: из Медицинского письма (15.02.85 г.). -

при таких заболеваниях, как болезнь Ходжкина, острый лейкоз у детей, диффузная крупноклеточная лимфома, опухоли яичек. Принимая во внимание большие размеры опухоли у большинства больных к началу клинических проявлений заболевания (±10" клеток), следует считать эти результаты действительно выдающимися. Для каждой болезни существуют свои паузы. Например, для таких злокачественных быстрорастущих опухолей, как хорионэпителиома, лимфома Беркитта, диффузная крупноклеточная лимфома, удовлетворительными считаются ремиссии продолжительностью около 2 лет от окончания цикла лечения, в то время - как при болезни Ходжкина, остром лейкозе у детей, раке молочной железы и яичек — более 4 лет. Широкое использование эффективных лечебных программ привело к увеличению показателей выживаемости и соответственно уменьшению смертности при болезни Ходжкина и других лимфомах, опухолях яичек, новообразованиях у детей, в том числе и острых .лейкозах, а также раке' яичника и молочной железы у женщин в пременопаузе. Варианты химиотерапии с умеренной активностью, но приносящей значительное облегчение больному, представлены в табл. 79-6; однако при наличии метастазов добиться излечения этими средствами, как правило, невозможно. Длительные наблюдения доказали целесообразность применения химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого, опухолях в области головы и шеи, что вызвало значительные изменения клинической картины в большинстве случаев этих заболеваний. Опухали, представленные в табл. 79-7, обычно считаются резистентными, но тем не менее и при их лечении можно добиться выраженного паллиативного эффекта. При дрстаточном опыте врач и в этих случаях сможет подобрать соответствующие препзраты. Так, исследования по применению адъювантной терапии 5-фторурацилом с левамизолом показали статистически достоверное увеличение периодов ремиссии (время без рецидивов болезни) и повышение уровня выживаемости до 4 лет при раке толстой кишки (стадии В2 и С по Бике), а также при сочетании химиотерапии и облучения в случае не подлежащих резекции опухолей поджелудочной железы. Эти результаты были подтверждены анализом выживаемости на больших группах больных.

Применение биологических средств интерклейкина-2 и активированных лимфоцитов — вызывает выраженную регрессию метастазов у больных раком толстой кишки, почек, легких и меланомой. Единичные наблюдения по применению моноклональных антител в лечении рака толстой кишки, поджелудочной железы и меланомы свидетельствуют о положительном эффекте воздействия.

Пролонгированная инфузнонная химиотерапия. Два технических достижения пробудили интерес к методологии доставки химиопрепаратов к очагам опухолевого поражения: совершенствование методов инфузш и разработка чувстви- Таблица 79-6. Заболевания, при которых химиотерапия характеризуется умеренным эффектом

Рак коры надпо-чечника

Рак мочевого пузыря

Рак шейки матки

Хронический лим- фолейкоз Хронический миело- лейкоз (ХМЛ): фаза стабилизации

острая фаза

Опухоли эндомет-рия

Поражения желудка

Опухоли головы и шеи, плоскоклеточный тип Рак из островковых клеток Саркома Капоши (эпидемическая) Рак лёгкого, немел-коклеточный

Миелома

Хлодитан

Цисплатин и/или адриамицин ± метотрексат ± вин-бластин; введение малыми дозами тиотепа или адри- амицина Цисплатин -(- блеомицин ± ± метотрексат Блеомицин + митомицин + + винкристин ± циспла-тин

Хлорбутин ± преднизон

Миелосан, гидроксимочевина

Даунорубицин + цитарабин винкристин + преднизон ± тиогуанин Винкристин + преднизон при лимфоидном варианте Мегестрола ацетат или гид- роксипрогестерона капро- нат или медроксипрогес- терон

Адриамицин ± циклофосфан Фторурацил + адриамицин + митомицин (РАМ) Фторурацил + адриамицин + семустин' Блеомицин + цисплатин ± ± метотрексат; цисплатин 4 фторурацил Стрептозоцин ± фторурацил

Этолюзид или интерферон'

Циклофосфан + адриамицин + цисплатин Виндезин1 + цисплатин Вибластин + цисплатин

Мелфалан (или циклосо- фан) + преднизон Мелфалан -'- кармустин + + циклофосфан + пред-низон

Дексаметазон + адриамицин + винкристин

Адриамицин, аминоглютети- мид, циклофосфан, цис-платин -

Митомицин, фторурацил,' винбластин, метотрексат, введение ' малыми дозами митомицина или ВСС1 ,

Циклофосфан, винкристин, метотрексат, митомицин, фторурацил, адриамицин, винбластин

Циклофосфан, винкристин

Миелобромол', меркаптопу- рин, тиогуанин, мелфалан Амсакрин', азацитидин', вин-кристин

Фторурацил, тамоскифен, мелфалан

Цисплатин

Винбластин, циклофосфан, митомицин, адриамицин

Циклофосфан, адриамицин, дакарбазин

Метотрексат, этопозид, ломустин, фторурацил, ифос- фамид', митомицин + винбластин Митомицин + винбластин + 4 цисплатин Фторурацил 4 адриамицин + митомицин (РАМ) Кармустин, винкристин, ломустин, адриамицин, ин-терферон' Тип рака Обычно применяемые препараты Альтернативные препараты Нейробластома

Опухоль предста-тельной железы

Ретинобластома Адриамицин + циклофосфан + цисплатин + тенипозид1

Леупролид' + флутамид' Адриамицин + циклофосфан Эмбихин, даунорубицин, да-карбазин, винбластин, преднизон, цисплатин, те-нипозид1, этопозид Диэтилстильбэстрол, эстра- мустин, мегестрола ацетат, фторурацил, ципроте- рон1, флутамид ± (анти- а ндроген), метотрексат, цисплатин ± циклофосфан ± адриамицин

Доступны только для исследовательских работ.

! Препараты, проявляющие наибольшую активность при сочетании с хирургическим удалением опухоли, лучевой терапией или тем и другим методами (первичная мультимодальная терапия).

Источник: из Медицинского письма (15.02.85 г.).

Таблица 79-7. Заболевания, при которых химиотерапия наименее эффективна

Толстая кишка

Пищевод

Печень

Почки Мел а ном а

Фторурацил ; внутриар- териально флоксуридин

Цисплатин + винбластин + блеомицин

Адриамицин; фторура-цил ± метотрексат

Фторурацил + адриами-цин + митомицин (РАМ); фторурацил + + облучение2 .

Нет хорошего выбора

Дакарбазин

Метотрексат ¦

5-Фторурацил, адриамицин

Фторурацил, флоксуридин, ам-

2

сакрин , внутриартериально флоксуридин, винбластин Стрептозоцин -|- митомицин + + фторурацил (5МР); митомицин, адриамицин, стрепто-зоцин, семустин2, ифосфамид1 Винбластин, ломустин, интер-ферон2

Дактичомицин, кармустин, прокарбазин, винбластин, интерферон2

ратов с коротким периодом активности и связанные с клеточной кинетикой, т. е. с необходимостью воздействовать препаратами в нужной концентрации в определенную фазу клеточного цикла. Чтобы избежать систематического токсического воздействия при перфузии печени, следует выбирать те препараты, которые инактивируются нормальной печеночной тканью. Однако в настоящее время пока остается неясным преимущество пролонгированных внутривенных иифузий по сравнению с однократным или кратковременным введением противораковых средств. Исключение составляет сочетанное применение пролонгированных ин- фузий бромдиоксиуридина и йоддиоксирудина с облучением при лечении глиом. Вновь стала применяться внутриартериальная терапия при раке прямой кишки с метастазами в печень. Несмотря на то что при этом как будто бы происходит увеличение показателей излеченности, большинство исследований не проконтролированы в той мере, чтобы рекомендовать этот, пока экспериментальный, вид терапии для широкого применения в клинике. Комбинированная терапия, сочетающая инфузии 5-фтордиоксиуридина ^-йиогоёеохуигИте) с наружным облучением области печени, представляется более удачным способом лечения, чем хирургический. Определенные успехи достигнуты и в области разработки способов переключения кровотока печени с целью более интенсивного кровоснабжения метастазов путем использования сосудосуживающих средств. Для достижения эффективной концентрации химиопрепаратов в очагах опухолевого поражения печени создана особая лекарственная форма'в виде крахмаловых гранул, скапливающихся в сосудах метастатических узлов, а затем растворяющихся под действием амилазы. Необходимо .продолжать исследования, разработку подходов к хирургическому удалению метастазов печени с последующей инфузионной терапией для борьбы с минимальными остаточными проявлениями метастатической болезни.

При раке яичников успешным оказалось внутрнбрюшинное введение химиопрепаратов (особенно жиронерастворимых, имеющих крупные молекулы) с использованием техники диализа, обеспечивающих быстрое действие многих лекарств и медленное их выведение из брюшной полости. Пока этот способ — экспериментальный, применяемый на ранних стадиях заболевания.

•Для длительного контролируемого введения лекарственного вещества используются имплантированные пористые эластические волокна с самоуплотняю-щимися силиконовыми перегородками, что уменьшает риск возникновения инфекции, связанный с катетеризацией центральных вен. Выход за пределы сосуда во время инфузии через поры остается пока неразрешимой проблемой при применении таких препаратов, как адреамицин. Некоторые новые портативные ин- фузионные системы могут быть использованы с целью питания. Полностью имплантированная инфузионная система, продвигающаяся с помощью внутреннего фторуглеродного источника энергии, является эффективным средством в оценке прямого лечебного воздействия на орган. Имплантируемые пористые волокна и приспособления для инфузии уже допускают большую вариабельность при проведении экспериментальных работ и более удобны для больного.

Хирургическое лечение и облучение в качестве дополняющего средства у пациентов с прогрессирующим опухолевым процессом. Оперативное вмешательство и облучение — признанные методы лечения локализованных форм опухолевого поражения, но значение их сочетанного применения существенно повышается при лечении больных с распространенными метастазами, принося облегчение или излечивая болезнь. Единичные метастазы в мозг, например, должны удаляться хирургическим путем, особенно, если это возможно, у молодых людей, так как без подобной попытки велика вероятность быстрого смертельного исхода. Метастазы различных сарком в легкое должны иссекаться даже в случаях множественных очагов поражения, особенно у больных" новообразованиями с длительным периодом удвоения. Удаление метастазов в легкие необходимо и при опухолях яичек, так как вследствие их гетерогенности высока вероятность развития метастазов из тканевого зачатка, резистентного к лекарственным средствам. Резекция локальных метастазов рака толстой и прямой кишки улучшила отдаленные результаты лечения у 25 % больных. Анализ этих результатов и полученная в дальнейшем информация о биохимии метастазирования нарушила универсальные пессимистические представления о перспективах лечения рецидивов болезни. В случае ракового поражения яичников не оправдала себя частичная резекция

опухоли, выполнявшаяся с целью уменьшения ее массы для повышения эффективности последующей химиотерапии. Не влияла на результаты химиотерапии и частичная резекция опухоли при раке яичек, выполненная как этап клинического эксперимента на группе больных.

К хирургам часто обращаются с просьбой облегчить страдания обреченного больного, когда становится очевидным, что другие методы лечения безуспешны. Часто риск операции очень велик, но возможность облегчить страдания человека и возвратить его домой, чтобы провести там последние дни жизни, делают такие операции возможными. Облегчить таким образом состояние больного удается,' например, при кишечной непроходимости, вызванной раком яичника или поджелудочной железы, при желудочно-кишечном кровотечении и нарушениях мочеотделения, а также для уменьшения болевого синдрома в нейрохирургии. Нередко от главного врача зависит решение о возможности выполнения такой паллиативной операции.

При высокой радиочувствительности опухоли может оказаться эффективной лучевая терапия, уменьшающая размеры опухолевого поля в очаге первичной опухоли у больных с обширными метастазами и способная повысить чувствительность опухолевых клеток к действию химиопрепаратов (например, при некоторых типах лимфом). В случае системного поражения (например, лейкоз или мелкоклеточный рак легкого) к моменту постановки диагноза в качестве дополняющего химиотерапию лечения можно применить профилактические курсы облучения на головной мозг и его оболочки до того, как их поражение будет выявлено клинически. Этот подход . оказался успешным и привел к увеличению периодов ремиссии. У больных с метастазирующими опухолями паллиативная радиотерапия имеет много точек приложения. В критических ситуациях облучение можно сочетать с химиотерапией и предотвратить угрозу сдавления верхнего средостения или уретры у больных, страдающих лекарственно-устойчивыми формами лимфом и рака яичка соответственно. " Облучение приносит быструю и действенную помощь при болях в костях и примененное в качестве профилактического на опорные кости может предотвратить переломы. В этих случаях основное лечение проводится химиопремаратами, а поле действия ионизирующего излучения должно быть выбрано в соответствии с предполагаемыми размерами очага поражения. В случае уже имеющихся в опорных костях остеолитических очагов поражения более 2,5 см, особенно при вовлечении коркового слоя, лучевая терапия просто необходима. Облучение головного и спинного мозга также служит примером успешного паллиативного действия облучения, раннее и эффективное применение которого поможет предотвратить катастрофически нарастающие неврологические осложнения в последние месяцы болезни.

Мультимодальная первичная адъювантная химиотерапия

Есть основание полагать, что снижение смертности от наиболее частых форм злокачественных опухолей внутренних органов у больных со склонностью к возникновению рецидива при лечении только хирургическим путем или облучением связано с проведением системной до- и послеоперационной химиотерапии.

Мультимодальная терапия в свое время начиналась в сочетании стандартных хирургических или/и лучевых методов лечения с применением новых системных химиопрепаратов без каких-либо модификаций. Этот способ, во многих случаях оказавшийся эффективным, отличался, кроме того, и достаточной токсичностью. В настоящее время произошла эволюция в подходе к мультимодальному лечению в том отношении, что каждый его компонент используется с максимальной эффективностью и минимальной токсичностью. Такой подход не только повысил выживаемость, но и значительно изменил методики локального контроля опухоли и степени болевого синдрома при многих формах рака. Особенно выражен эффект системной химиотерапии у больных с уже выявляемыми метастазами. Например, при хорионэпителиоме химиотерапия вытеснила гистерэктомию; при болезни Ходжкина химиотерапия применяется до лечения III стадии заболевания, а в со-четании с облучением — в ряде случаев при II стадии; позволяет получать хо- рршие результаты при лечении опухолей у детей. Так, при опухолях Вильмса ' в случае благоприятного результата гистологического исследования у 60 % больных хирургическое вмешательство и двухкомпонентная химиотерапия заменила операцию, облучение и трехкомпонентную химиотерапию, содержащую адриамицин, что позволило избежать задержки роста ребенка в результате облучения и кардиотоксического действия адриамицина. При диффузной крупноклеточной лимфоме химиотерапия оказалась настолько эффективной, что заменила облу-чение при II стадии заболевания, а в некоторых случаях — и при I. При несеми- номных опухолях яичка орхэктомию можно заменить химиотерапией с использованием чувствительных биологических маркеров.

Наилучшие результаты лечения первичной опухоли и увеличение степени излеченности получают при комбинации облучения и химиотерапии. В тех случаях, когда нельзя добиться излечения распространенного метастатического процесса, комбинированная химиотерапия, действие которой направлено против микрометастазов, вес же позволяет повысить выживаемость и осуществлять контроль за распространением местного процесса. Так, в случае рака молочной железы при размере опухоли менее 4 см удовлетворительного контроля за местным очагом поражения можно добиться путем применения туморэктомии и облучения, а добавление химиопрепаратон снижает смертность и увеличивает выживаемость больных с метастазами в лимфатические узлы. Сочетание облучения и химиотерапии позволило избежать калечащего хирургического 'вмешательства при саркомах' конечностей, а при опухолях анальной области и прямой кишки привело к возможности обеспечить хорошие показатели выживаемости без наложения колостомы.

Существует четыре основных правила разработки программы до- и послеоперационной химиотерапии: 1 идентификация группы больных, у которых даже при выполнении оптимальной операции и облучения сохраняется значительный риск развития рецидива заболевания и смертельного исхода (например,

стадия рака молочной железы, стадия С рака толстой кишки по йике): 2 наличие апробированной схемы системной химиотерапии; 3 ¦ ¦ необходимость соизмерять потенциальную пользу от лечения с возможными отсроченными проявлениями отрицательного воздействия дополнительного введения лекарственных' средств, помня о том, что в ряде случаев больные, подвергшиеся адъювантной терапии, могли бы избежать рецидивов; 4 . необходимость правильного определения стадии заболевания.

Так как измерить уменьшение массы опухоли в процессе адъювантной химиотерапии невозможно, то в этих случаях пользуются приемом формального сравнения с группой контроля, т. е. нелечеными больными с теми же исходными клиническими проявлениями болезни к началу лечения. Если же вероятность рецидива чрезвычайно велика и прогрессирование болезни происходит в короткий срок, то необходимость в дополнительных факторах к назначению химиотерапии отпадает. Например, при меланоме для назначения адъювантного лечения решающим фактором является стадия заболевания, а именно II стадия (Тк N1, Мп). Пол, возраст больного, уровень инвазии, количество пораженных лимфатических узлов служат показателями вероятности и сроков развития рецидивов болезни, которые могут возникнуть в течение периода времени от нескольких месяцев до нескольких лет. У больных с распространенными метастазами до начала адъювантной терапии чрезвычайно сложно определить, будет ли терапия достаточно эффективна. Клинические исследования показали, что изменения величины общей массы опухоли .у больных с обширными метастазами чрезвычайно вариабельны, а достижение уменьшения массы опухолевых клеток на 10 % и менее в результате проведенного лечения эквивалентно «биологическому шуму». Действительно, лишь единичные средства противоопухолевого воздействия, лекарственные и биологические препараты или их сочетания позволяют добиваться уменьшения массы опухоли на 20 % и более и могут быть применены в послеоперационных программах лечения. Привлекательность выбранной программы значительно повышается, если в итоге ее применения у группы больных удается достигнуть полного, а не частичного излечения. Вовсе не обязательно, что препараты, эффективные при распространенных опухолевых процессах, окажутся такими же действенными при применении их в послеоперационном периоде, когда ¦ вполне вероятно наличие у больного нескольких резистентных линий опухолевых клеток с весьма возможной различной лекарственной чувствительностью. Последовательность применения химиотерапии и облучения варьирует от случая к случаю: облучение может проводиться до, после и во время проведения химиотерапии. Ранее облучение, как правило, предшествовало химиотерапии. В настоящее время проводится большое количество клинических испытаний по выбору наилучшего варианта сочетания указанных методов. Руководящим принципом для предпочтительного выбора химиотерапии является ограниченная толерантность нормальных тканей к облучению, а не чувствительность опухоли и желание выяснить, как действует комбинация лучевого и лекарственного лечения, дополняют ли они друг друга, действуют синергично, или ингибируют друг друга. В последнее время возрастает количество свидетельств тому, что дополняющее друг друга действие химиотерапии и облучения позволяет получать наилучшие результаты при опухолях мозга, раке молочной железы, саркомах, опухолях у детей, в том числе и лимфомах. Эти результаты соответствуют гипотезе Со1(Ие — СоЫшап, согласно которой сочетанное или попеременное действие облучения и химиотерапии ведет к максимальному уменьшению, резистентности клеточных линий при большинстве опухолей. В то же время представляется, что сочетание этих двух видов лечения токсичнее и поэтому были бы желательны разработки вариантов дозировки и фракционных режимов для уменьшения общего токсического эффекта.

Возможные осложнения при лечении злокачественных новообразований

Перед началом лечения необходимо взвесить потенциальный эффект и возможное побочное действие планируемой терапии. Больные должны быть осведомлены обо всех последствиях как самого лечения, так и отказа от него. При опухолевом заболевании, высокочувствительном к химиотерапии, редко бывает, чтобы тошнота, рвота или выпадение волос послужили причиной полного отказа от лечения или его прерывания. Многие способы лечения сами по себе канцерогенны. Однако возможность реализации канцерогенного эффекта может появиться лишь в том случае, если успешное лечение больного с распространенным метастатическим процессом приведет к длительному периоду ремиссии, свободному от проявления болезни. Как известно, облучение обладает канцерогенным эффектом, но риск его проявления в облучаемой зоне невелик. Тем не менее сочетание химиотерапии . и рентгеновских лучей повышает риск развития вторичных злокачественных новообразований (острый миелоцитарный лейкоз в зоне действия радиации). Это было замечено у долгожителей с болезнью Ходжкина, получавших комбинированную химиотерапию (по схеме МОРР) и облучение. В некоторых исследованиях было показано, что при такой схеме у 5 — 10% больных в течение 10 лет наблюдения возникал острый миелоцитарный лейкоз. Больные с опухолью Вильмса, подвергавшиеся облучению и химиотерапии, при длительном периоде выживания также имеют высокую степень риска . развития вторичных новообразований в облученной зоне. Кроме того, у больных, получавших длительное лечение алкилирующими агентами, на месте нормального костного мозга развиваются диспластические изменения, которые впоследствии могут перейти в острый миелоцитарный лейкоз. Однако польза от адъювантной химиотерапии значительно превосходит вероятность развития подобных осложнений. Так, на больших сериях наблюдений рака молочной железы было установлено, что вероятность развития лейкоза составляет менее 0,5 %, что не идет ни в какое сравнение с эффективностью терапии. Врач должен быть хорошо знаком с толерантностью нормальных тканей и непосредственными и отсроченными результатами воздействия облучения. Как правило, осложнения от действия радиации возникают в обновляющихся тканевых системах: коже, слизистой оболочке ротоглотки, мочевого пузыря, влагалища, тонкой и прямой кишке. Острые (непосредственные) осложнения лучевого воздействия — • это кожные реакции, потеря веса, тошнота и рвота, воспаление слизистых оболочек и угнетение кроветворения, которые могут возникать либо во время проведения, либо в конце курса облучения и, как правило, носят преходящий характер. Другие осложнения, такие как пневмониты, могут появляться по ч прошествии нескольких недель или месяцев после лечения, а затем проходят. Так как токсическое воздействие на быстро обновляющиеся ткани определяется взаимоотношением между размножением клеток и их гибелью, то оно и будет зависеть от времени, отведенного на восстановительный период, и, кроме того, от количества клеток, погибающих в течение первой фракции облучения, в связи с чем чрезвычайно важно правильно определить величину фракционной дозы. Радиотерапевт нередко выявляет чрезмерную реакцию на слизистой оболочке полости рта и прекрасно знает, что'нёболь- шое уменьшение фракционной дозы или небольшой перерыв в лечении приведут к исчезновению этих симптомов, так как позволят тканям восстановиться до нормального состояния.

Поздние последствия лучевого воздействия являются теми факторами, которые ограничивают дозу облучения, часто прогрессируют со временем и обычно не проходят после его прекращения: Это некроз, фиброз, незаживающие язвы, свищи и специфические повреждения органов, например, поперечное перерыва- ние спинного мозга или слепота. Нормальные ткани обладают различной- радиочувствительностью. Риск осложнений возрастает с увеличением дозы. Если облучение происходит от мегавольтных источников"излучения в обычных дозах, то осложнения появляются при достижении следующих величин: для легких — 15 Гр; почек — 24 Гр; печени — 30 Гр; сердца — 35 Гр; спинного мозга — 40 Гр; тонкой кишки — 55 Гр; головного мозга — 60 Гр; костей - — 75 Гр. Несмотря на то что механизмы поздних осложнений неясны, вероятно, они не зависят от скорости пролиферации клеток обновляющихся тканевых систем. Вероятнее всего, что'позднее действие облучения зависит от полной дозы и размеров фракционной дозы. ¦ - ' -

Непосредственные и поздние осложнения' могут коррелировать друг с другом только при условии, если во время Курса используются одни и те же схемы фрак- ционйого режима, поле облучения нормальных тка'ней, фракционные дозы и обо-рудование. В том случае, если хотя бы один из этих параметров меняется в процессе лечения, то острая реакция на облучение1 перестает совпадать с поздними осложнениями. Вместо того чтобы облегчить 'задачу, картина непосредственных острых осложнений только запутает врача. Довольно много примеров, когда общая доза повышалась, фракционная — поВЬИла^асЬ незначительно или оставалась неизменной, но время воздействия облуЧёния с целью уменьшения острых побочных реакций увеличивалась, а в итоге развивались нежелательные поздние осложнения. Существуют две гипотезы механизмов развития поздних лучевых осложнений. Первая предполагает, что они связаны с повреждениями сосудов и соединительной ткани стромы. Вариацией этого предположения является гипотеза о том, ’^что поздние осложнения вызваны повреждением эндотелиальных клеток. Альтернативная гипотеза предполагает, что как ранние, так и поздние побочные реакции на облучение и цитотоксическое лечение вызваны истощением клеток обновляющихся тканей. Согласно этой гипотезе, ранние осложнения зависят от соотношений между количеством погибших клеток, компенсаторным размножением стволовых клеток и пула клеток, сохранивших способность к*де- лению. Развитие поздних осложнений зависит от ограниченной способности стволовых клеток к пролиферации. Компенсаторные процессы, необходимые при повторных или выраженных воздействиях, вызывающих гибель клеток, истощают пролиферативный пул и вызывают в конечном Счете «дефицит ткани».

Химиотерапия и облучение приводят к стерилизации у обоих полов, которая может быть преходящей, но чаще необратима. Если же стерилизация и носит временный характер, то для ее исчезновения зачастую необходимы годы. Противоопухолевые препараты и лучевое лечение тератогенны. Никогда нельзя думать о том, что само по себе противоопухолевое лечение является эффективным контрацептивным средством. Все больные в детородном возрасте, получающие химиотерапию или облучение, должны быть проинформированы о последствиях и им необходимо сделать соответствующие рекомендации' о противозачаточных мерах. В случае возникновения беременности во время курса химиотерапии или облучения необходимо выполнить прерывание беременности из-за риска тератогенного действия противоопухолевого лечения, особенно в первые месяцы беременности, несмотря на то что известно значительное количество наблюдений о рождении нормального ребенка у женщин, получавших в этот период химиопрепараты. Лечение • опухолей, развивающихся в течение беременности, следует провести - после родов, а сами роды необходимо 'ускорить. Химиотерапию с успехом

применяют в последние три месяца беременности, но так как ее отсроченное влияние на плод непредсказуемо, то без крайней нужды лучше от 'него воздер-жаться. ’ ¦

Питание и рак

Одним из наиболее ослабляющих больного проявлений опухолевого процесса являются глубокие нарушения питания — опухолевая кахексия, Во многих случаях кахексия вызывается анорексией, связанной с нарушением вкусовых ощущений или приобретенным отвращением к некоторым видам пищи, например мясу. Однако у некоторых больных потеря массы тела значительно превышает дефицит в качестве и количестве питательных веществ, поступающих с пищей. В добавление к уменьшению запасов жировой ткани и белка у таких больных отмечают стойкую резистентность к инсулину и изменение толерантности к глюкозе. Показано, что злокачественные . процессы могут вызвать вторичное усиление синтеза глюкозы. в печени и почках вследствие увеличения активности цикла Сон и повышения уровня утилизации жирных кислот и метаболических энергетических веществ, которые теоретически способствуют потере энергии нормальными тканями. Усиленное питание с парентеральным введением растворов . на 50 % растворе глюкозы с добавлением незаменимых аминокислот и витаминов обеспечивает 3000 кал- в день и используется для восстановления истощенных больных, у которых есть шанс на успех операции, химиотерапии или облучения. Парентеральное питание через катетер, помещенный в верхнюю полую, вену, показано больным, страдающим болями при глотании, имеющим фистулы.или непроходимость тонкой кишки. Тем не менее если состояние больного позволит, предпочтительнее и эффективнее вводить питательные вещества через, рот.

Применив . усиленное парентеральное питание, можно добиться хотя бы частичного восстановления сниженной массы тела больного даже у тех больных, которым одновременно проводился химиотерапия .или облучение. Нет оснований считать, что усиленное парентеральное питание ускоряет рост опухоли. Однако следует помнить о том, что катетеризация может осложняться развитием сепсиса (примерно, у 2 % больных), а постепенное повышение концентрации глюкозы может привести к развитию гиперосмолярной комы.

Гиперурикемия и другие последствия быстрой гибели клеток опухоли

Повышение содержания мочевой кислоты в крови наиболее часто встречается у больных острым лейкозом, но иногда может наблюдаться и при других злокачественных процессах. Высокий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови связан с увеличенным образованием опухолевых клеток и их гибелью и сопровождается разрушением ядерных белков. Химиотерапия и лучевое лечение могут еще более повысить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови и усилить секрецию уратов с мочой. Мочевая кислота активно секретируется почками и лучше всего растворяется при щелочной реакции мочи. При повышении концентрации мочевой кислоты до уровня, превышающего ее растворимость, преципитаты закупоривают канальцы, уменьшают клубочковую фильтрацию, что может осложняться развитием анурии. Аллопуринол препятствует образованию мочевой кислоты из ксантина и гнпоксантина. У больных, имеющих опухоли большого размера к началу лечения, для лечения нефропатин, вызванной мочевой кислотой, необходимо использовать соответствующие препараты, предотвращающие образование большого количества уратов. Нефропатии, вызванной уратами, можно избежать и путем обеспечения определенного уровня диуреза за счет соответствующего водного режима. Полезно и введение бикарбоната натрия,, повышающего рН мочи выше 7,0. Вторичная подагра встречается редко, исключение составляют больные с полицитемией. .

Увеличение выработки молочной кислоты субоксигенированными опухолевыми клетками вызывает ацидоз у больных лейкозами и лимфомой Беркитта. Ацидоз вследствие избытка молочной кислоты может быть обратимым под дей- ствием цитотоксической противоопухолевой терапии. В этом случае происходит утилизация большого количества лактатдегидрогеназы. Цитотоксическая терапия при высокочувствительных новообразованиях вызывает быстрый лизис опухоли и выделение внутриклеточных фосфатов, калия, что в свою очередь ведет к выраженной гиперкалиемии, гипокальциемии и потенциально смертельному кардио- токсическому эффекту. "

Список литературы

Лаготок 8. А., Тготск 8. К.ТЬе го1е о! опсо1одепе§ т Ьитап пеор1а§1а. — ]!п: ТтрогГап! Лёуапсез гп Опсо1оду/БЙ8. V. Т. ВеУПа: — РЫ1айе1рЫа: Пррт- сой, 1985, 3—15. • .

СкаЬпег В. А.(ЕЙ.) РЬагтасо1одю Рппс1р1е§ о! Сапсег ТгеаТтепТ. — РЫ1а- йе1рЫа: 8аиш!ег§, 1982. .

СкаЬпеп В. А., Мует С. Е.С11шса1 рЬагтасо1оду о! сапсег сЬетоТЬегару. - • Ш: Сапсег Рппс1р1е§ 'апй РгасИсе о! Опсо1оду, 2Й ей./Ейз. V. Т. Ве^Иа еТ а1. РЫ1айе1рЫа: Прртсой, 1985, 290—328.

БеУНа V. Т.еТ а1. ТЬе ейес! о! сотЫтей тоёаЫу ТЬегару оп 1оса1 апй §ит- уа1. — ШТ. I. Кай1а1. Опсо1. Вю1. РЬуз. (гп рг姧).

ОоЫ1е О. Н., ОоМтап А. I. ТЬе депеИс оп§т о! Йгид ге8181апсе т пеор1азт8: !трЦса11оп§ !ог зузТетю 1Ьегару. — Сапсег Кез., 1984, 44, 36+3.

ЫоПа Ь. А.ТЬе тесЬаш§т§ о! сапсег туазюп апй теТазТаж. — Щ ЗтрогТапТ Лйуапсез гп Опсо1оду/ЕЙ8. V. Т. Бе\Иа еТ а1. — РЫ1айе1рЫа: Прртсой, 1985, 28—41. ' .