Дефицит фактора VIII (гемофилия А)

Патогенез и клинические проявления. Антигемофильный фактор, или фак­тор VIII свертывания, представляет собой' крупный (265 000 дальтон) одноцепо­чечный белок, регулирующий активацию фактора X с помощью протеаз, генери­рованных во внутренних коагуляционных путях (см.

VIII не увенчались успехом из-за его малой концентрации (100 нг/л) и высокой

чувствительности к протеолитическим процессам. Однако в результате клонирова­ния и генетической расшифровки комплементарной ДНК, кодирующей структуру молекулы фактор VIII, и точного определения места его генного локуса на Х-хро- мосоме была впервые детально изучена его структура и разработаны более чувстви­тельные методы диагностики для выявления носителей дефицита фактора VIII и пренатальной диагностики гемофилии А.

Один из 10 000 мальчиков рождается с дефицитом или дисфункцией фактора VIII. Развивающаяся в результате этого гемофилия А проявляется кровоизлия­ниями в мягкие ткани, мышцы и полости крупных суставов. Несмотря на то что в норме для обеспечения гемостаза требуется 25 % активности фактора VIII, у больных с клиническими проявлениями гемофилии А обычно определяют менее

5 % ее, а тяжесть болезни тесно коррелирует с уровнем в плазме антигемофиль- ного фактора. При уровне антигемофильного фактора до 1 % болезнь протекает крайне тяжело, кровотечения у больного наступают даже без какой-либо видимой травмы. Дефицит активности фактора I—5 % обычно провоцирует болезнь средней тяжести с менее частыми кровотечениями. Если уровень антигемофильного гло­булина превышает 5 %, болезнь протекает легко, а кровотечения наступают только после травмы. Иногда гемофилию диагностируют у больного с кровотечением после обширной травмы или операции, но уровень антигемофильного фактора у кото­рого превышает 25 %, несмотря на то что для развития болезни обычно требуется, чтобы он был ниже 5 %.

У больных гемофилией кровотечение наступает через несколько часов или дней после травмы, может происходить в любой орган и, если не купируется, то может продолжаться в течение нескольких дней или недель. В результате большие количества скопившейся, частично свернутой крови оказывают давление на сосед­ние ткани, что может вызывать некроз мышц (синдром раздавливания), закупорку вен (псевдофлебит) или ишемическое повреждение нервных волокон. Так, напри­мер, больные гемофилией часто страдают нейропатией бедренного нерва из-за его сдавления своевременно нераспознанной забрюшинной гематомой. Иногда свернувшаяся кровь и окружающие ее воспаленные ткани могут кальцинироваться и ошибочно могут быть приняты за саркому мягких тканей (псевдоопухолевый синдром).

Больного с тяжелой формой гемофилии выявляют вскоре после рождения по обширной кефалогематоме или профузному кровотечению из пупочного канатика. Однако болезнь средней тяжести может не проявляться кровотечениями до тех пор, пока ребенок не начнет ходить или ползать, а легкая форма может быть диагностирована лишь после достижения подросткового или юношеского возраста. Как правило, больной гемофилией жалуется на боль в распухшем крупном суставе (локтевой, голеностопный, коленный). Кровь в полости сустава (гемартроз) вызы­вает воспаление синовиальной оболочки, а повторные кровоизлияния приводят к разрушению суставных хрящей и развитию остеоартрита, фиброза и анкилоза су­става с последующей атрофией мышцы. Несмотря на то что кровотечение может произойти в любой сустав, уже пострадавший сустав обычно становится местом повторного кровотечения.

У больных гемофилией часто определяют гематурию при отсутствии какой бы то ни было патологии со стороны мочеполовых путей. Обычно она купируется спонтанно, поэтому специфического лечения не требуется. К наиболее опасным осложнениям относятся ротоглоточное кровотечение и кровоизлияние в головной мозг. При ротоглоточном кровотечении может потребоваться экстренная интуба­ция трахеи, чтобы поддержать адекватное состояние дыхательных путей.

Лечение. Существует несколько принципов в отношении купирования крово­течений у больных гемофилией. Во-первых, при этом следует учитывать, что це­лый ряд симптомов часто предшествует кровотечению, во-вторых, что его признаки могут появиться лишь через несколько дней после травмы. В связи с этим врач должен убедить больного немедленно сообщать о появлении любого симптома (обычно болей), чтобы сразу же начать лечение. Рано начатое лечение более эффективно, менее дорогостояще и может спасти жизнь больному. В-третьих, чрезвычайно важно не назначать больному гемофилией ацетилсалициловую ки­слоту или содержащие ее препараты, поскольку она угнетает функцию тромбо­цитов, что может вызвать сильное кровотечение.

Продукты плазмы, обогащенные фактором VIII, позволили совершить пере­ворот в лечении больных гемофилией и снизить риск деформаций суставов, а также обеспечили возможность проведения операций этой группе больных. Широкое использование концентратов фактора VIII сопряжено с такими серьез­ными осложнениями, как вирусный гепатит, хронические болезни печени и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). К стандартным препаратам относятся криопреципитат и концентрат фактора VIII. Криопреципитат, содержащий почти половину активности фактора VIII свежезамороженной плазмы в '/ш исход­ного объема, прост в приготовлении и производится в больнице или региональном банке крови. Он должен храниться в замороженном виде. Размораживают его непосредственно перед использованием. Однако чаще пользуются частично очищен­ным концентратом фактора VIII, приготовленным из плазмы несколь­ких доноров, в виде лиофилизированного порошка. Сохраняют его в замороженном виде, а раствор готовят непосредственно перед использованием. Каждая единица фактора VIII, т. е. его количество в 1 мл плазмы здорового донора, должна увеличить объем плазмы реципиента на 2 % на каждый килограмм его массы тела.

При неосложненных кровотечениях в мягкие ткани или при ранних стадиях гемартроза однократно вливают криопреципитат или концентрат фактора VIII, в результате чего уровень последнего в плазме повышается на 15—20 %. При более выраженном гемартрозе или при забрюшинном кровотечении требуется двукратная или непрерывная инфузия, чтобы фактор VIII сохранялся на уровне 25—50 % по меньшей мере в течение 72 ч. Опасные для жизни кровоизлияния в головной мозг или кровотечения после больших операций требуют интенсивного лечения в течение 2 нед при повышении уровня фактора VIII как минимум до 50 % от нормы. Кроме интенсивной инфузии концентратов фактора VIII, обогащенных препаратов плазмы, необходимы квалифицированная ортопедическая помощь, предусматривающая иммобилизацию воспаленных суставов с целью предотвраще­ния образования контрактур, и физиотерапевтическое лечение с целью повышения мышечного тонуса и сохранения подвижности суставов. Перед операцией каждого больного необходимо обследовать на предмет выявления ингибитора фактора VIII.

Больным гемофилией, у которых в плазме отсутствует ингибитор фактора, непосредственно перед операцией необходимо ввести концентрат фактора и про­водить тщательное наблюдение за ними в послеоперационный период с тем, чтобы уровень фактора VIII в течение 10—14 дней после операции превышал 50 % от нормы. После операции по замене сустава или другой большой ортопедической операции лечение должно продолжаться в течение 3 нед. Это способствует адек­ватному заживлению раны и обеспечивает необходимые условия для иммобилиза­ции сустава и проведения физиотерапии.

Больному гемофилией необходимо провести лечение перед стоматологическими процедурами.

4— 6 г е-аминокапроновой кислоты (ЕАКК) четыре раза в день в течение 72—96 ч после процедуры. е-Аминокапроновая кислота оказывает сильное анти- фибринолитическое действие, подавляет активаторы плазминогена слюны и ста­билизирует образование сгустков крови в тканях ротовой полости. Для проведения больших операций в полости рта, особенно на периодонте, и экстракции постоянных зубов больного следует госпитализировать для внутривенного введения им фак­тора VIII. Лечение начинают непосредственно перед операцией и продолжают как минимум в течение 48—72 ч после нее.

Во многих центрах функционирует специальная программа помощи больным гемофилией на дому, когда антигемофильный фактор может быть введен им сразу же, как только появятся симптомы. Иногда больным с очень частыми кровотече­ниями проводят регулярные переливания антигемофильных препаратов. Однако их дороговизна и невозможность охвата всех больных обычно ограничивают проведе­ние «профилактических» инфузий. Возможность передачи вируса СПИДа также затрудняет лечение. Некоторые больные возражают против подобного лечения, в связи с чем во многих клинических центрах вновь прибегают к помощи криопре­ципитата, чтобы ограничить контакт с донорской кровью. Недавно был разработан промышленный метод нагревания антигемофильных препаратов плазмы, который позволяет инактивировать ассоциированные со СПИДом ретровирус, НТЬУШ, без разрушения фактора VIII, поэтому почти во всех центрах по лечению больных гемофилией пользуются этими препаратами.

Осложнения. У большинства больных гемофилией рецидивируют приступы гепатита с заметным повышением уровня гепатоцеллюлярных ферментов на фоне морфологических изменений в биоптате печени. У 10—12 % больных выявляют гепатоспленомегалию, а у небольшого числа развивается хронический активный или персистирующий гепатит или цирроз печени. Недавно больным гемофилией и лицам, находящимся в конечной стадии болезни печени, была успешно произведена операция по пересадке печени.

Несмотря на частые кровотечения, выраженная железодефицитная анемия для больных гемофилией нетипична, поскольку кровотечения чаще бывают внутренни­ми, в результате чего железо быстро восстанавливается. У некоторых больных определенный его дефицит наступает после носовых и желудочно-кишечных крово­течений. Кроме того, у небольшого числа больных после введения больших доз концентрата фактора VIII развивается лепГая форма кумбсположительной гемоли­тической анемии, обусловленная анти-А- и анти-В-антителами, содержащимися в коммерческих препаратах фактора VIII, которые связываются с эритроцитами и вызывают гемолиз.

После многочисленных трансфузий у 10—20 % больных с тяжелой формой гемофилии вырабатываются ингибиторы фактора VIII. Ими, как правило, служат ^С-антитела, быстро нейтрализующие антигемофильный глобулин и снижающие эффективность его трансфузий лечения. Различают два типа ингибиторов с раз­ными биологическими свойствами, что обусловливает различие клинических про­явлений. У больных с I типом ингибиторов в анамнезе всегда есть указания на быстрое повышение в крови титра антител после экспозиции с фактором VIII. В плазме больных с II типом ингибитора титр антител к антигемофильному глобулину довольно низкий и не повышается после инфузий фактора VIII. Его нельзя вводить больным, в плазме которых определяется I тип ингибиторов. В неотложных ситуациях при контроле за кровотечением может потребоваться интенсивный плазмаферез или инфузия концентрата протромбинового комплекса, в котором содержатся следовые количества активированных коагулирующих фак­торов и который может разблокировать коагуляцию, вызванную ингибитором. Боль­ные с низким титром II типа антител скорее реагируют на большие дозы фак­тора VIII, нежели на обычные.

Генетическое консультирование и выявление носителей гемофилии. До недав­него времени для выявления носителей гена гемофилии требовалось проведение биологических и иммунологических методов исследования, позволяющих сравнить соотношение фактора VIII и гликопротеинового фактора Виллебранда, причем их надежность составляла всего 70—80 %. В настоящее время появилась возможность проследить аномальный аллель у членов некоторых семей при анализе наследо­вания фрагментов КРЬ Р„ связанных с геном фактора VIII. Кроме того, специфи­ческие мутации и делеции этого гена можно определить по ограничению пищева­рительными ферментами их ДНК. Ранее для постановки пренатального диагноза требовалось получить пробу крови плода, чтобы определить коагулирующую актив­ность. В настоящее время точный диагноз можно поставить в ранний пренатальныи период по результатам биопсии ворсинок хориона или амниоцентеза.

У большинства женщин — носительниц гена гемофилии вырабатывается до­статочно компетентный для обеспечения нормального гемостаза фактор VIII из его аллеля на нормальной Х-хромосоме. Тем не менее иногда у этих женщин уровень фактора VIII в плазме составляет значительно менее 50 %, что обуслов­лено беспорядочным нарушением функции Х-хромосом в клетках тканей, продуци­рующих этот фактор. Кровотечение у них может наступать во время большой операции или при менструациях. Иногда истинная гемофилия развивается у жен­щин, кровные родственники которых больны гемофилией, а также у женщин, стра­дающих синдромом Тернера или носительниц ХО мозаицизма.