<<
>>

Острые лимфоидный и миелоидный лейкозы

Морфология и классификация. Для того чтобы диагностировать острый лейкоз, требуется обнаружить лейкозные клетки в костном мозге, периферической крови или экстрамедуллярных тканях.

В типичных случаях выявляется обеднение костного мозга клеточными элементами с его мономорфной инфильтрацией лей- козными властными клетками и значительным подавлением нормальных костно­мозговых элементов. Очень важно дифференцировать ОЛЛ от ОМЛ, так как они отличаются по течению, прогнозу, а также чувствительности больных к препаратам.

Острый лимфоидный лейкоз может быть идентифицирован и классифициро­ван на основании морфологических особенностей и иммунологического фенотипа лейкозных лимфоидных клеток в зависимости от уровня их дифференцировки. Лейкозные лимфобласты при ОЛЛ меньше по размеру (10—15 мкм в диаметре),

чем миелобласты, и часто имеют лишь тонкий ободок незернистой цитоплазмы. Ядро округлое или свернуто в спираль. По франко-американо-британской классифи­кации (РАВ) различают три морфологических подтипа'ОЛЛ: Ь1 —клетки малых размеров с ядром правильной формы, содержащим малые нуклеолы и гомогенный хроматин; Ь2 — клетки более крупные по размеру с меньшим ядерно-цитоплазма­тическим соотношением; ядра отличаются большей вариабельностью по форме и размерам и имеют одно или несколько ядрышек; Ь3 форма встречается редко (менее 5 % всех случаев). При ней лейкозные клетки содержат большое везику­лярное ядро и базофильную, нередко вакуолизировацную, цитоплазму, они облада­ют высоким митотическим индексом и представляют собой лейкозную форму лим­фомы Беркитта.

Ядра лейкозных лимфобластов у 90 % больных ОЛЛ содержат терминальную дезоксинуклеотидилтрансферазу (ТдТ), которая лишь очень редко выявляется при ОМЛ. Функциональное значение этого фермента неизвестно. В норме активность ТдТ определяется в 1 % костномозговых клеток, а также в незрелых Т-и В-лим- фоцитах.

Фермент не определяется в зрелых лимфоцитах, лейкозных клетках при волосатоклеточном лейкозе и ХЛЛ. Примерно у 50 % больных ОЛЛ отмечается положительная РА8-реакция в бластных клетках, при этом гликоген выявляется в виде глыбчатых включений. Лимфобласты не содержат лизосомальных ферментов, свойственных клеткам гранулоцитарной и моноцитарной линий, поэтому в ник не определяются липиды, а также активность пероксидазы и неспецифической эсте- разы.

В зависимости от иммунологического фенотипа можно выделить несколько форм ОЛЛ. Почти 60 % всех случаев составляет ОЛЛ с общей характеристикой. Лейкозные клетки содержат ТдТ и несут общий антигенный маркер острого лим­фобластного лейкоза (С АЬЬ А, калла-антиген), однако лишены Т-клеточных анти­генов и не несут на поверхности иммуноглобулинов. Эти клетки обычно происходят от предшественников В-клеточной линии, поскольку могут обладать антигенами, свойственными незрелым В-клеткам, кроме того, у них возможна реаранжировка иммуноглобулиновых генов. Нельзя считать, что СаЬЬА служит лейкозоспецифи­ческим антигеном, так как он обнаруживается и в незрелых клетках, в том числе примерно в 1 % клеток костного мозга здорового человека. Почти 20 % составляют случаи ОЛЛ Т-клеточного типа, при котором Т-лимфоциты несут рецепторы для Е-розеткообразующих клеток, либо другие Т-лимфоцитарные антигены. Они содер­жат ТдТ, обычно не лишены САЬЬА и дают положительную реакцию на кислую фосфатазу. Т-клеточный тип ОЛЛ чаще определяется у мальчиков в периоде полового созревания, часто сопровождается заметным увеличением числа лейко­цитов в крови и образованием опухолевых масс в переднем средостении. Менее 5 % случаев ОЛЛ представлено В-клеточным типом, при котором лейкозные клетки (Ь3 морфологический подтип ОЛЛ) продуцируют моноклинальный иммуноглобу­лин, который они несут на поверхностной мембране. Клетки не содержат ТдТ, в них определяются хромосомные аномалии в виде транслокации 8; 14, характерной для лимфомы Беркитта. Почти 15 % случаев ОЛЛ составляет нуль-клеточный тип, названный так потому, что даже при очень тщательном исследовании в лейкозных клетках не удается выявить ни САЬЬА, ни Т-, ни В-клеточных антигенов.

Лейкозные клетки при ОМЛ крупнее, чем лимфобласты, их диаметр составляет 12—20 мкм; кроме того, их ядерно-цитоплазматическое соотношение меньше. Типичные лейкозные миелобласты отличаются дискретной структурой ядерного хроматина и многочисленными нуклеолами. Диагностическое значение имеют ано­мальные включения в цитоплазме миелобластов (тельца Ауэра), обнаруживаемые у 10—20 % больных ОМЛ. Диспластические морфологические изменения могут быть выражены и в других клетках гранулоцитарной, эритроидной и мегакариоци- тарной линий. В разграничении ОМЛ и ОЛЛ, а также идентификации подтипов ОМЛ большое значение придается цитохимическим методам. Установлено, что миелопероксидаза, а-натил-Ав-О-хлорацетатэстереза и липиды в основном свойст­венны клеткам, дифференцирующимся по гранулоцитарной линии, а неспецифи­ческая эстераза (а-нафтилбутиратэстераза) — клеткам линии моноцитов — макро­фагов. Более того, на поверхности бластных клеток при ОМЛ обнаруживают целый ряд антигенов. Однако в бластных клетках цитохимические реакции могут не про­исходить, а антигенные маркеры отсутствовать в случае недифференцируемых лейкозов.

Объединенная франко-американо-британская группа гематологов (РАБ) подразделила ОМЛ на семь подтипов в зависимости от степени дифференциации и принадлежности преобладающих клеток к гранулоцитарному, моноцитарному, эритроцитарному или мегакариоцитарному рядам. Характеристики каждого подтипа представлены в табл. 292-2. Клинические проявления каждого подтипа имеют свои особенности. Например, для типичного острого промиелоцитарного леИкоза (МЗ) характерно диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), обусловлен­ное реализацией лейкозными клетками тромбопластического материала. Признаки ДВС обычно определяются уже в момент диагностики болезни и могут усиливаться в процессе лечения. При миеломоноцитарном (М4) и остром моноцитарном (М5)

Таблица 292-2. Морфологические подтипы острого миелоидного леИкоза
Подтип Все Морфология Цитохимические реакции
лейкоза случаи

ОМЛ, %

перокси- даза и су да но­вый чер­ный неспеци­

фическая

эстераза

РА8-

реакция

М1 Острый недиф­ференцирован­ный 20 В цитоплазме могут определяться единич­ные азурофильные гранулы + /- + /-
М2 ОМЛ с диффе- ренцировкой 30 Бласты содержат промиелоцитарные гранулы, могут опре­деляться тельца Ауэра + + + + /— +
МЗ Промиелоци- тарный 5 Гипергранулирован- ные промиелоциты, часто с множествен­ными тельцами Ауэра + + + + +
М4 Острый миело- моноцитарный 30 Моноцитоидные клет­ки в периферической крови на фоне с повы­шенной активностью сывороточного лизо- цима ++ + + + + + /+
М5 Острый моно- цитарный 10 Выделяют два подти­па: без дифференциа­ции, с дифференциа­цией в сочетании с повышением активно­сти сывороточного лизоцима + /— + + + + + / +
Мб Острый эрит­ролейкоз 5 Преобладают эритро- бласты и эритроид- ные предшественники с выраженными дис- пластическими изме­нениями + +
М7 Острый мега- кариоцитарный 5 Недифференцирован­ные бласты реагиру­ют с антитромбоци- тарными антителами и содержат тромбоци- тарную пероксидазу +/ — +

пейкозах чаще, чем при других подтипах, в процесс вовлекаются кожа, десны центральная нервная система и др.

' '

Часто бывает трудно отличить только по морфологическим признакам неджЬ- ференцируемую форму ОМЛ (М1) от формы Ь2 ОЛЛ. В этих случаях необходимо дополнительно провести цитохимические методы исследования клеток, изучить их антигенные (миелоидные или лимфоидные) характеристики. Для выявления малого числа промиелоцитарных гранул в клетках, представляющихся при световой микро­скопии как недифференцируемые, может оказаться полезным электронно-микро- :копическое исследование.

Клеточные элементы периферической крови представляют собой потомство локализованных в костном мозге полипотентных и коммитированных клеток-пред- шественников. Трансформация в лейкозные клетки может происходить на несколь­ких уровнях дифференцировки клеток. Эритроциты, гранулоциты, макрофаги и мегакариоциты у женщин, больных ОМЛ и гетерозиготных по гену, детермини­рующему изоферменты глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, содержат тот же единст­венный изофермент Г-6-ФД, что и лейкозные клетки. Это свидетельствует о том, что, во-первых, все эти клетки принадлежат одному малигнизированному клону, а, во-вторых, что лейкозной трансформации подверглась полипотентная стволовая клетка. У других больных ОМЛ очевидна клональная природа только гранулоцитов и/или макрофагов, что означает трансформацию на уровне коммитированной гранулоцитарно-макрофагальной клетки-предшественницы. Иногда острый лейкоз бывает бифенотипическим, т. е. определяются субпопуляции злокачественных кле­ток как с миелоидными, так и с лимфоидными маркерами. Появление этих клеток может быть обусловлено малигнизацией примитивной (первородная) полипотентной стволовой клетки, хотя скорее всего это происходит в результате экспрессии аберрантного гена трансформированного миелоидного или лимфоидного предшест­венника.

У некоторых больных ОМЛ развивается после предшествующего предлейкоз- ного синдрома. Предлейкозный и миелодиспластический синдромы представляют собой гетерогенную группу нарушений, в номенклатуре которых царит путаница — она все еще недостаточно стандартизована.

Эти синдромы чаще выявляют у лиц среднего и пожилого возраста. Иногда под термином «миелодиспластический синдром» подразумевают рефрактерную анемию с чрезмерным количеством бластов, хронический моноцитарный лейкоз и приобретенную идиопатическую сидеробласт- ную анемию. Термин «предлейкоз» следует сохранить для синдрома дисфункции кроветворения, который в типичных случаях предшествует классическим проявле­ниям ОМЛ. Этому синдрому обычно свойственна картина неэффективного гемо­поэза с анемией, тромбоцитопенией и иногда гранулоцитопенией в сочетании с обеднением клеточного состава и дисплазией костного мозга. При предлейкозе уже может быть установлен лейкозный клон, в большинстве случаев прогрессирует угнетение нормального кроветворения и накопление бластов. Часто отмечается мегалобластное кроветворение, в связи с чем необходимо исключить недоста­точность витамина В|2 и фолиевой кислоты как его причины. Как правило, выяв­ляют хромосомные аномалии, чаще всего 5^ —, — 5, — 7, трисомию 8. Если частич­ная деления длинного плеча хромосомы 5 (5^ —) выявляется как единственная хромосомная аномалия, то клинически она проявляется как рефрактерная анемия в сочетании с некоторым тромбоцитозом. Предлейкозный и миелодиспластический синдромы у многих больных никогда не переходят в развернутый ОМЛ, но они умирают от осложнений недостаточности костного мозга. Так называемый тлеющий ОМЛ следует отнести к синдрому, при котором определяются признаки, свойствен­ные острому лейкозу, но вяло или подостро текущему. Он типичен преимущественно для пожилых лиц.

Клинические проявления и данные лабораторных исследований. Клинически ОЛЛ и ОМЛ могут проявляться весьма разнообразно. У большей части больных начальные симптомы острого лейкоза персистируют не более 3 мес. В 25 % случаев предлейкозный синдром в виде анемии или других цитопений на протяжении от нескольких месяцев до нескольких лет предшествует развернутой картине ОМЛ.

Одним из первых признаков ОМЛ и ОЛЛ может стать панцитопения с отсут- :твием властных клеток в периферической крови, но при нормальном числе лейко- дитов или их увеличении.

При окклюзии микрососудистого русла жизненно важных зрганов (чаще легких и мозга) лейкозными бластами развивается лейкостаз, в результате чего снижается их кровоснабжение. Лейкостазы становятся практически неизбежными, если число властных клеток в крови превышает 100- КЕ/л. При­соединяются признаки анемии в виде бледности кожных покровов, быстрой утом­ляемости, одышки при легкой физической нагрузке. За счет метаболической ак­тивности больших масс властных клеток изменяются биохимические показатели крови, особенно концентраций глюкозы, ионов калия и газов артериальной крови.

Наибольшую проблему при острых лейкозах представляет кровотечение, обус- ловленое в основном тромбоцитопенией, хотя возможны также нарушения в системе свертывания крови. Более того, у отдельных больных мегакариоциты принадлежат к лейкозному клону и продуцируют функционально несостоятельные тромбоциты. Чаще всего у больного определяют петехии и кровоподтеки. Угроза геморрагиче­ских осложнений значительно усиливается, если число тромбоцитов становится менее 20- 10''/л, причем кровоизлияния обычно локализуются в слизистых обо­лочках ротовой полости (особенно десна) и желудочно-кишечного тракта. Отме­чаются спонтанные кровоизлияния в ткани центральной нервной системы, легких и других органов.

Нередко острый лейкоз осложняется инфекциями, частота которых обратно пропорциональна числу гранулоцитов в крови. Особенно велик риск инфекций при числе гранулоцитов менее 0,5- 109/л. Гранулоциты, образующиеся от предшест­венников лейкозного клона, могут быть функционально неполноценными, что еще более усугубляет недостаточность защитных сил больного. При лейкозах и лечении больного цитостатиками нарушаются барьерные функции слизистых оболочек, поэтому микроорганизмы, вегетирующие на коже, слизистых оболочках дыхатель­ных путей и желудочно-кишечного тракта, обычно служат этиологическими факто­рами системных инфекций. Чаще всего развиваются инфекции кожи, десен, околоректальных тканей, легких, мочевыводящих путей. Септицемия нередко об­наруживается при отсутствии видимого септического очага. Возбудителями ин­фекций могут быть грамотрицательные бактерии, грамположительные кокки и грибы рода СапйМа.

• У 50—75 % больных ОЛЛ и у незначительной части больных ОМЛ в связи с инфильтрацией лейкозными клетками развиваются гепато- и спленомегалия. Вовле­чение в процесс внутренних органов сопровождается чувством тошноты и пере­полнения живота, быстрого насыщения. Увеличение лимфатических узлов более характерно для ОЛЛ, чем для ОМЛ. Опухолевые массы в переднем средостении обнаруживаются преимущественно при Т-клеточной форме ОЛЛ, но редко при других типах ОЛЛ или ОМЛ. Властные клетки могут инфильтрировать экстрамедул- лярные ткани, в том числе орбиты и носоглотки, кожу, легкие, почки. У мужчин в процесс вовлекаются яички. В целом локализация скоплений лейкозных клеток может быть самой разнообразной. Лишь в очень редких случаях внекостномозговые проявления предшествуют видимому вовлечению в процесс костного мозга.

Симптоматика, связанная с экспансией масс злокачественных клеток, например боли в костях и повышенная чувствительность грудины, определяется примерно у половины больных острым лейкозом, однако очаги остеолиза образуются редко. Функция почек нарушается в результате их инфильтрации лейкозными клетками, закупорки мочеточников уратными камнями или сдавления их увеличенными лим­фатическими узлами, мочекислого диатеза, инфекционных и геморрагических осложнений. Желудочно-кишечная симптоматика заключается в появлении чувства быстрого насыщения и растяжения желудка, запоров вследствие органомегалии, инфильтрации лейкозными клетками, кишечных кровотечений или кровоизлияний в другие органы брюшной полости.

Неопластические клетки могут заноситься в субарахноидальное пространство, в результате чего развивается лейкозный менингит или в процесс вовлекаются ткани головного или спинного мозга. Нервная система крайне редко оказывается вовлеченной в процесс в момент постановки диагноза, однако это часто происходит при рецидивах, особенно ОЛЛ. К первым признакам лейкозного менингита отно­сятся головные боли и тошнота. По мере его прогрессирования присоединяются отек соска зрительного нерва, параличи черепных нервов, судороги, спутанность сознания. При центрифугировании спинномозговой жидкости в осадке обнаружива­ют властные клетки. Количество белка в ней увеличено, а глюкозы — уменьшено.

Острый лейкоз часто сопровождается метаболическими нарушениями. Лизоцим и другие вещества, продуцируемые властными клетками, повреждающе действуют

на почечные канальцы, поэтому у большей части больных развиваются гипонатмге- мия и гипокалиемия. Возможно увеличение активности сывороточной лактатдегид- рогеназы. Иногда присоединяется гиперурикемия в результате ускорения процессов образования и разрушения лейкозных клеток и высвобождения при этом больших количеств пуринов. Признаки молочнокислого ацидоза иногда определяются при очень большом количестве властных клеток.

Лечение: общие положения. Увеличение числа лейкозных клеток вначале может быть охарактеризовано как экспоненциальная функция с постепенным замедлением роста опухолевой массы по мере ее увеличения. На момент диагностики число лейкозных клеток составляет 10” —10'2. Под действием противоопухолевых пре­паратов часть их погибает. Большинство схем химиотерапии при острых лейкозах позволяет уничтожить 99,9—99,999 % клеток. Некоторые химиотерапевтические препараты могут индуцировать процессы дифференцировки и созревания опухоле­вых клеток до непролиферирующих зрелых форм. При числе лейкозных клеток менее 109 их уже невозможно обнаружить ни в периферической крови, ни в костном мозге, т. е. наступает полная ремиссия: 1) число бластных клеток в костном мозге менее 50, лейкозные клетки в периферической крови не выявляются; 2) нормализа­ция состава клеточных элементов в периферической крови; 3) внекостномозговые лейкозные инфильтраты не выявляются. Однако, если лечение в это время преры­вается, то переживающие лейкозные клетки вновь начинают пролиферировать с развитием рецидива острого лейкоза. .

Лечение при остром лейкозе можно проводить в несколько этапов. Наиболее ответственный из них этап индукционной химиотерапии. Интенсивная системная химиотерапия проводится с целью достижения общего числа лейкозных клеток до уровня ниже определяемого. По достижении ремиссии необходимо провести комплексное лечение химиопрепаратами, чтобы в еще большей степени умень­шилось количество бластных клеток, а в идеале — чтобы они исчезли. Этот- -вид лечения называют терапией консолидации или ранней интенсификации. На протя­жении нескольких следующих лет назначают более низкие дозы цитостатических препаратов, т. е. поддерживающее лечение. Интенсивное лечение на протяжении более 6 мес после наступления ремиссии называют поздней интенсификацией. Важным аспектом лечения больных острым лейкозом служит местная химио- или лучевая терапия в месте наиболее вероятных очагов внекостномозговых рецидивов, к которым прежде всего следует отнести центральную нервную систему, недоступную для химиопрепаратов при проведении системного лечения. Эти виды лечения оцениваются отдельно при обсуждении методов лечения больных острым миело- и лимфолейкозом.

Вспомогательное лечение. Этот вид лечения представляет собой важную часть лечения больных. Прежде всего он заключается в переливании (по показаниям) компонентов крови и купировании инфекций.

Необходимый уровень гемоглобина поддерживается трансфузиями эритроцит- ной массы. Количество циркулирующих тромбоцитов можно поддержать перели­ваниями тромбоцитов первоначально без индивидуального подбора донора, но у некоторых больных в конечном счете образуются антитромбоцитарные антитела. Срок жизни перелитых тромбоцитов в присутствии этих антител существенно сокращается и, таким образом, трансфузии тромбоцитной массы оказываются неэффективными. Однако больные, у которых развилась резистентность к тромбо­цитам, полученным от случайных доноров, реагируют на тромбоциты, полученные от НЬА-идентичного донора. Риск спонтанных кровотечений зависит от степени тромбоцитопении. Трансфузию тромбоцитов рекомендуется проводить для поддер­жания их количества на уровне 20- 109/л. Помимо этого, женщинам детородного возраста при явлениях тромбоцитопении для уменьшения маточных кровотечений назначают препараты, подавляющие'овуляцию.

Проводились попытки лечения больных острым лейкозом трансфузиями гра- нулоцитной массы. Полученные при этом результаты свидетельствуют в основном о том, что продолжительность жизни больных не увеличивается, как и не снижается частота развития инфекционных осложнений. Не купируются также уже развив­шиеся инфекции. Таким образом, трансфузии гранулоцитной массы в повседнев­ной практике лечения при острых лейкозах не рекомендуются. Основным ограни­чением при этом служат серьезные трудности получения достаточного количества гранулоцитов от здорового донора и побочные реакции на их введение в виде лихо­радки, лейкоагглютинации, образования инфильтратов в легких, передачи цито- мегаловируса и других инфекций.

Особое значение придают профилактике инфекционных осложнений и лечению больных. Поскольку большая часть инфекций бывает обусловлена эндогенной флорой, вегетирующей на коже и в желудочно-кишечном тракте, был испытан ряд методов ее подавления. В итоге большинство специалистов рекомендуют для больных с гранулоцитопенией ношение лицевой марлевой маски, тщательное мытье рук, прием неабсорбируемых в кишечнике антибиотиков и реверсированную изоля­цию. С помощью этих мероприятий удается сократить число инфекционных ос­ложнений, обусловленных грибковыми или бактериальными агентами, или предуп­редить их развитие.

При лихорадочном состоянии и других признаках инфекционного процесса у больного с гранулоцитопенией необходимо очень быстро оценить его состояние и начать лечение. Температура тела обычно повышается при бактериальных, вирус­ных или грибковых инфекциях. Часто развивается сепсис, обусловленный грамот- рицательной флорой, который может быстро привести к смерти больного. Случаи очевидных инфекция неясной этиологии или необъяснимой лихорадки необходимо тщательно проанализировать, а до идентификации этиологического фактора назна­чают эмпирическое лечение с учетом бактериальной природы болезни. Следует назначить сочетание антибиотиков широкого спектра действия, например аминогли- козиды или цефалоспорины третьего поколения с полусинтетическими пеницилли- нами, с последующей модификацией лечения после получения результатов бакте­риальных и микологических исследований. Системные микозы весьма нередки при гранулоцитопенических состояниях, у больных лейкозом, поэтому о них сле­дует помнить в случае неэффективности антибиотикотерапии и при повторном повышении температуры тела после первоначальной нормализации. Установить точный диагноз грибковой инфекции бывает очень трудно, поэтому больного часто начинают лечить амфотерицином В, противогрибковым антибиотиком широкого спектра действия. Проблемы инфекций у больных с нарушенной иммунологической резистентностью обсуждаются в гл. 84.

Лечение больных острым лимфобластным лейкозом. Лечение больных острым лимфолейкозом представляет собой одно из выдающихся достижений современной медицины. Сорок лет назад болезнь неизбежно заканчивалась смертью, а средняя продолжительность жизни больного составляла всего 3 мес. Современные методы лечения позволяют добиться продолжительных ремиссий и даже, возможно, изле­чения более чем 50 % детей. У взрослых и у некоторых групп больных детей прогноз остается неблагоприятным, а длительные ремиссии достигаются лишь у немногих из них. Лечение состоит из трех фаз: 1) химиотерапия для индукции ремиссии; 2) профилактика лейкозного процесса в ЦНС; 3) непрерывная (под­держивающая) химиотерапия.

Целью индукционной химиотерапии служат купирование клинических и морфо­логических проявлений лейкоза, а также нормализация функции костного мозга. Важна интенсивность лечения, так как продолжительность ремиссий увеличивается по мере уменьшения общей массы лейкозных клеток до минимально возможного уровня.

Более чем у 90 % детей полная ремиссия наступает через 4 нед лечения вин- кристином в сочетании с преднизолоном и Ь-аспарагиназой или даунорубицином. При их эффективности ремиссии можно добиться, продолжив лечение еще в тече­ние 2—4 нед этими же либо другими препаратами. Неудачи индукционной терапии обусловливаются развитием резистентности к цитостатическим препаратам, тяже­лыми инфекционными осложнениями или лейкозным процессом в ЦНС.

В стадии полной ремиссии проводят локальную профилактику лейкозного менингита. Ее необходимость объясняется возможностью проникновения циркули­рующих лейкозных клеток в ткани ЦНС и спинномозговую жидкость еще в раннем периоде болезни. Поскольку лекарственные препараты, используемые с целью вызвать ремиссию, с трудом проникают в спинномозговую жидкость, то лейкозные клетки, локализующиеся в тканях ЦНС, оказываются защищенными от их воздей­ствия. В течение нескольких последующих месяцев клетки могут пролиферировать с развитием в конечном счете лейкозного менингита. У */з всех больных, которым не проводилось профилактическое лечение, именно лейкозный менингит был первым проявлением рецидива болезни. Его профилактика, начатая немедленно по достиже­нии ремиссии, позволяет уменьшить частоту рецидивов. Во многих медицинских центрах проводится облучение всего мозга в дозе 24 Гр (2400 рад) в сочетании с эндолюмбальным введением метотрексата. Однако облучение области головы, особенно у детей младшего возраста, может осложниться незначительными невро­логическими нарушениями, поэтому большой интерес представляет разработка режимов облучения малыми дозами или же альтернативных методов профилактики осложнений со стороны ЦНС. Предварительные результаты свидетельствуют о том, что эндолюмбального введения метотрексата на фоне его внутривенного вве­дения в больших дозах может оказаться вполне достаточно для успешной профи­лактики лейкозного менингита.

Поскольку и в период ремиссии сохраняется определенное количество лейкоз­ных клеток, то системную химиотерапию необходимо продолжать, чтобы избежать рецидива. Оптимальным служит сочетание химиопрепаратов в максимально пере­носимых дозах. Как правило, для поддерживающего лечения не используют пре­параты, с помощью которых была индуцирована ремиссия. Поддерживающее лече­ние заключается обычно во введении 6-меркаптопурина в сочетании с метотрекса­том, но взрослых больных и детей с неблагоприятными прогностическими призна­ками требуется лечить более активно.

Оптимальная продолжительность поддерживающего лечения не определена. У многих больных его можно прекратить через 2—3 года, при этом у них сохра­няется длительная ремиссия. Однако почти у 25 % больных острый лимфолейкоз рецидивирует после отмены препаратов. Неизвестно, действительно ли поддержи­вающее лечение в течение более 3 лет снизит риск рецидива, так как в настоящее время не разработаны надежные методы выявления очень малых остаточных количеств лейкозных клеток. Таким образом, не существует объективных методов определения срока, когда лечение можно прекратить без риска развития рецидива.

Осложнения лечения. К неизбежным побочным эффектам лечения относится индуцированная цитостатическими препаратами миело- и иммуносуп­рессия. Химиотерапия, направленная на подавление лейкозных клеток, влияет и на здоровые Т- и В-лимфоциты, что сопровождается лимфоцитопенией и иммунной недостаточностью. Число В-клеток в периферической крови обычно нормализуется в течение нескольких месяцев после прекращения лечения, но число Т-клеток и их функции могут нормализоваться значительно медленнее (в течение до 1 года). У больного в период ремиссии может развиться пневмоцистная пневмония, кото­рую можно предупредить с помощью триметоприма — сульфаметоксазола (бактрим). В процессе лечения несколько замедляется рост детей, но после его прекращения •рост большинства из них ускоряется, и они в конце концов не отстают в этом отношении от здоровых. Большинство цитостатических препаратов и лучевая . тера­пия могут стать причиной бесплодия. Функции половых желез могут нормализо­ваться через большой промежуток времени. Половые железы больных препубертат- ного возраста относительно устойчивы к влиянию цитостатических средств, и поэтому после окончания лечения процессы полового созревания в основном протекают нормально.

Прогноз. На прогноз острого лимфолейкоза влияют в основном возраст больного и число лейкоцитов в периферической крови в момент постановки диагно­за. Наиболее благоприятен прогноз у детей в возрасте 3—9 лет, если число лейко­цитов в крови у них менее 10- 109/л. С помощью современных методов лечения у 50—70 % из них удается добиться большой продолжительности жизни и даже, вероятно, излечения. Прогноз менее благоприятен у лиц более старшего возраста, а также при уровне лейкоцитов в крови, превышающем 10- 109/л. В большинстве случаев было отмечено, что большой продолжительности жизни удается добиться менее чем у 20 % взрослых больных. Неизвестно, почему поддерживающее лечение, столь эффективное у детей, значительно менее эффективно у взрослых. У мужчин прогноз менее благоприятен, чем у женщин, частично вследствие вовлечения в процесс яичек при рецидивах болезни. У детей прогноз несколько более благопри­ятен при морфологическом подтипе Ь1, нежели Ь2, что, однако, нетипично для взрослых больных. Прогноз менее благоприятен при Т-клеточной форме болезни, нежели при остром лимфолейкозе, когда лейкозные клетки несут САЬЬА. Средний возраст больных Т-формой лейкоза больше, чем при общем лимфолейкозе, выше у них и начальный уровень лейкоцитов в крови, поэтому не ясно, является ли Т-форма лейкоза сама по себе независимым неблагоприятным прогностическим

признаком. Наименее благоприятен прогноз при В-клеточной форме (Ь3) лейкоза.

Независимую прогностическую информацию можно получить при анализе хро­мосомных нарушений. Примерно у половины больных были выявлены изменения кариотипа, в том числе гиподиплоидность, псевдодиплоидность или гипердиплоид- ность. Была отмечена связь совершенно определенных хромосомных аномалий с острым лимфолейкозом. Так, филадельфийская хромосома (РЬ'), аномалия, ха­рактерная для хронического миелоидного лейкоза, выявляется примерно у 10 % больных острым лимфолейкозом. Обнаруженная транслокация 4; 11 связана, по- видимому, с гибридным (бифенотипический) острым лейкозом. Усугубляют прогноз псевдодиплоидные клоны, особенно 1 (4; 11), ( (9; 22). Он более благоприятен у больных с гипердиплоидными клонами.

Частота ремиссий и продолжительность жизни у взрослых больных (к которым относят лиц в возрасте старше 15 лет) существенно ниже, чем у детей с той же формой болезни. После лечения винкристином, преднизолоном и даунорубицином детей с неблагоприятными прогностическими признаками и взрослых больных частота ремиссий обычно составляет 50—70 % при средней продолжительности их 10—12 мес. При проведении стандартного поддерживающего лечения лишь 10—30 % из них выживают в течение 5 лет. Из ряда центров сообщают о большей эффективности лечения при применении более интенсивных, многокомпонентных программ на этапах консолидации и поддержания, однако оптимальное лечение при прогностически неблагоприятных формах болезни еще не разработано.

Лечение при рецидивах острого л и м ф о л е й ко з а . Лейкоз- ный процесс может рецидивировать либо в костном мозге, либо во вне его. Раз­витие рецидива в период проведения поддерживающего лечения свидетельствует о весьма низкой вероятности индукции длительной ремиссии и об очень неблаго­приятном прогнозе. У 50—70 % больных в этом случае ремиссии удается добиться с помощью 3—4 цитостатических препаратов, включая винкристин, преднизалон, Ь-аспарагиназу и/или даунорубицин. Длительность ремиссий, впрочем, обычно не­велика и последующий рецидив неминуем. Прогноз более благоприятен при реци- диве.-'развившемся после прекращения поддерживающего лечения: у 90 % больных можно индуцировать вторую ремиссию. У некоторых из них наступает продолжи­тельная ремиссия, хотя у большинства болезнь рецидивирует. В этом случае, по- видимому, следует проводить повторную профилактику лейкозного менингита, чтобы избежать исходящего из этого внекостномозгового очага рецидива болезни.

Менингеальный лейкоз представляет собой наиболее частую форму экстра- медуллярного рецидива острого лимфолейкоза. При его развитии обычно облучают область головы и эндолюмбально вводят либо только метотрексат, либо метотрексат с цитарабином. У многих больных мужского пола во время рецидива процесс локализуется в яичках. Он может развиться во время проведения поддерживающего лечения или после его отмены. Средством выбора при этом служит облучение яичек (яичка). При рецидивах болезни с локализацией в ЦНС, яичках или других тканях очень высок риск развития в последующем костномозгового рецидива, поэтому показано системное реиндукционное лечение цитостатиками.

Лечение при остром миелоидном лейкозе. Начальной целью лечения служит достижение полной гематологической ремиссии. Цитостатические средства, при­меняемые при остром миелолейкозе, обладают низкой избирательностью действия, поэтому подавляют клетки как лейкозного клона, так и интактные клетки костного мозга. В связи с этим, для того чтобы добиться ремиссии, необходимо индуци­ровать тяжелую форму миелодепрессии. К наиболее активными цитостатикам относятся цитарабин и даунорубицин. Комбинация этих двух препаратов или соче­тание их с 6-тиогуанином позволяют добиться полной ремиссии в 60—80 % слу­чаев. Если остаточные явления лейкоза сохраняются на протяжении 2—4 нед после прекращения лечения, то его следует повторить. Если же ив этом случае не удается вызвать ремиссию, то прогноз болезни следует считать неблагоприятным.

По достижении полной ремиссии у больного все же сохраняется достаточное количество лейкозных клеток. Для уменьшения их числа и в надежде на полное их уничожение требуется дальнейшее лечение. Существуют разные точки зрения на его эффективность. Наиболее результативно при этом консолидационное лечение в виде одного — трех циклов с использованием даунорубицина, цитарабина, 6-тиогу- анина, 5-азацитидина и амсакрина. В большинстве случаев средняя продолжи­тельность ремиссии составляла 9 мес — 2 года, причем у 10—30 % больных она превышала 5-летний период, поэтому большую часть из них, вероятно, можно считать излеченными. Наиболее результативными были интенсивные консолида- ционные режимы с применением либо только цитарабина в больших дозах, либо его сочетания с другими цитостатиками. Результаты свидетельствуют о вероятном пре­имуществе этих программ, но их требуется подтвердить данными клинических исследований.

Несмотря на то что некоторые данные позволяют предположить о возможности достижения продолжительных ремиссий с помощью более низких доз препаратов, используемых для их индукции, однако в последних сообщениях говорится об отсутствии их благотворного влияния на больных. Таким образом, можно пола­гать, что основной успех в лечении достигается с помощью интенсивной индук­ционной и консолидационной терапии.

У большинства больных, находящихся в состоянии ремиссии, болезнь в конце концов рецидивирует. С этого момента она менее поддается воздействию пре­паратов и лишь у небольшого числа больных наступает повторная кратковре­менная ремиссия со средним сроком выживаемости 3—6 мес.

Вовлечение в лейкозный процесс ЦНС на любом этапе болезни происходит в 10—20 % случаев, причем чаще при моноцитарном (М5) или миеломоноцитар- ном (М4) подтипе лейкоза. В отличие от острого лимфолейкоза при остром миелолейкозе ЦНС редко бывает изолированным очагом рецидива, а представляет собой один из компонентов всего многообразия системного рецидива. При остром миелолейкозе ЦНС, по-видимому, не служит биологически важным местом локали­зации лейкозных клеток, поэтому профилактика ее поражения не увеличивала продолжительности ремиссии или срока выживаемости больных. При менингеаль- ном лейкозе облучают область головы и вводят в спинномозговой канал цитарабин и/или метотрексат.

Прогностические факторы при остром миелолейкозе. Прогностическое значение имеют хромосомные аномалии; например у больных с изменениями кариотипа в виде 1 (8; 21), 1 (15; 17) или ту 16 отмечена склонность к относительно благоприятному прогнозу, тогда как —5, —7, 1 (9; 22) и комплекс­ные хромосомные нарушения ассоциируются с неблагоприятным прогнозом бо­лезни.

Во многих случаях возраст служит основным прогностическим фактором. В старческом возрасте (старше 70 лет) наступление полной ремиссии наименее вероятно. Эта группа больных плохо переносит интенсивную терапию и их очень трудно провести через осложнения панцитопении. Более того, болезнь у них чаще начинается в виде предлейкозного синдрома и определяются прогностически не­благоприятные изменения кариотипа в клетках лейкозного клона в виде — 7, — 5. Впрочем, если у больного старческого возраста наступает ремиссия, то ее продол­жительность, как и продолжительность их жизни, близка к таковой у более моло­дых больных. Поскольку основным фактором, влияющим на продолжительность жизни больных, служит полная ремиссия, то активное лечение химиопрепаратами следует проводить даже престарелым больным.

Подтип лейкоза имеет ограниченное значение для прогноза болезни. Острый промиелоцитарный лейкоз (МЗ) в типичных случаях сопровождается диссемини­рованным внутрисосудистым свертыванием (ДВС), и смертельные кровоизлияния в головной мозг представляют собой обычное осложнение во время индукции ремиссии. Профилактически гепарин вводят обычно во время индукции ремиссии для купирования ДВС и предупреждения кровотечений. У больных промиелоци- тарным лейкозом шансы на высокую продолжительность жизни более велики, чем у больных с другими подтипами болезни. От подтипов М1—МЗ моноцитарный и миеломоноцитарный лейкозы отличаются более благоприятным прогнозом.

Больные острым миелолейкозом, развившимся после предлейкозного синдрома, а также «тлеющим» лейкозом с трудом поддаются лечению: менее чем у половины из них наступает полная ремиссия. У них отмечена склонность к длительной постхимиотерапевтической аплазии костного мозга, они часто умирают от осложне­ний панцитопении. Если же ремиссия наступает, то ее продолжительность сопоста- вима-с таковой у больных, у которых миелолейкоз развился Се поуо, поэтому и в этих случаях показана активная индукционная терапия. Установлено, что ни один из видов лечения не сопровождается стойким эффектом, если проводится в пред- лейкозной фазе, поэтому его не следует проводить до тех пор, пока постепенно не разовьется картина явного лейкоза. Есть сообщения об эффективности неболь­ших доз цитарабина при предлейкозных состояниях и «тлеющем» миелолейкозе, при этом возможно преходящее усугубление цитопении, а достигаемый эффект чаще всего бывает непродолжительным. Новым подходом в лечении больных в предлейкозном состоянии служит использование препаратов (например, ретиноевой кислоты), индуцирующих процессы клеточной дифференцировки. У небольшого числа больных ретиноевая кислота позволяла добиться нормализации уровней кле­точных элементов в периферической крови, однако неизвестно, замедляется ли развитие развернутой картины лейкоза и увеличивается ли продолжительность жизни больных. Прогностически неблагоприятно развитие острого лейкоза после предшествующих миелопролиферативных нарушений или пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Риск острого миелолейкоза повышен у лиц, получавших цитостатические препараты, в том числе в сочетании с облучением обширных площадей поверхности тела. Вторичные или обусловленные лекарственными препаратами лейкозы чаще всего развиваются при длительном лечении алкилирующими препаратами, про­изводными нитрозомочевины или прокарбазином и преимущественно у лиц с бо­лезнью Ходжкина, множественной миеломой и раком яичников. Почти у всех боль­ных с индуцированными лекарственными препаратами миелолейкозом выявляют хромосомные нарушения, как правило, в виде гиподиплоидности с — 5 и/или — 7. В типичных случаях диагностике развернутого лейкоза на протяжении нескольких месяцев предшествует предлейкозный синдром, протекающий с панцитопенией. Вторичный лейкоз с трудом поддается воздействию химиопрепаратов, и, несмотря на проводимое лечение, средний срок выживаемости после диагностики болезни составляет всего 3 мес.

Имеются сообщения о том, что другие факторы, например число лейкоцитов и тромбоцитов в крови, активность ЛДГ, лихорадочное состояние и кровоизлияния, также имеют прогностическое значение, но роль каждого из них в прогнозе еще недостаточно изучена.

; Иммунотерапия при острых лейкозах. В ряде сообщений приводятся данные о возможности с помощью иммунотерапии подавлять малые количества опухолевых клеток у экспериментальных животных. В соответствии с этим были проведены исследования по оценке результатов иммунотерапии в предупреждении рецидивов, причиной которых стали лейкозные клетки, сохранившиеся после индукционной терапии у больных острым лимфо- и миелолейкозом. К сожалению, клинические испытания неспецифических стимуляторов иммунных процессов, как, например, ВСС, СоппеЪае1егшт рагулш и левамизол, не подтвердили их роли в увеличении продолжительности ремиссий. Таким образом, отсутствуют какие-либо убедитель­ные данные в поддержку использования доступных в настоящее время средств иммунотерапии.

Трансплантация костного мозга при острых лейкозах. Трансплантация костно­го мозга от однояйцевого близнеца или брата (сестры), идентичного с реципиентом по антигенам системы НЬА, эффективна при остром лимфо- и миелолейкозе. Она заключается во введении очень больших доз цитостатических препаратов как в сочетании с облучением всего тела, так и без него, с последующим выведением из состояния глубокой миелодепрессии путем трансплантации костного мозга от здорового донора. Кроме того, при трансплантации костного мозга возможен имму­нологически опосредованный эффект трансплантат против хозяина. Последние данные об эффективности трансплантации костного мозга при лейкозах приве­дены в табл. 292-3. Более детально вопросы трансплантации костного мозга обсуж­даются в гл. 291.

Трансплантация аллогенного костного мозга связана со значительным риском. Примерно у '/з больных острым лейкозом, которым был пересажен костный мозг, развиваются разнообразные осложнения в виде реакции трансплантат против хозяина, интерстициального пневмонита или инфекций. Во многих специализиро­ванных центрах костный мозг не трансплантируют лицам в возрасте 45 лет, так как операция у них редко бывает удачной. Согласно некоторым данным, 10 — 15 % больных, находившихся в терминальной стадии рефрактерного ко всем видам лечения лейкоза, после трансплантации выживают в течение продолжительного времени в состоянии ремиссии и, вероятно, излечиваются. Несмотря на то что этот метод лечения помогает лишь незначительному числу больных, все же полученные

Таблица 292-3. Результаты трансплантации костного мозга (ТКМ) в сравнении с традиционной химиотерапией больных острым миело- и лимфолейкозом
Ремиссия Выживаемость более 3 лет, %
ТКМ химиотерапия
Острый лимфолейкоз
1-я 30 — 60 20—70*
2-я 3 0—5 0 10
3-я или репидив 10—2 0 0
Острый миелолейкоз
1-я 40-60 10—50
2-я или ранний рецидив 30 10
3-я или рецидив 10-20 0

* Наибольшая результативность у детей с малым числом лейкоцитов в периферической крови.

результаты по сравнению с эффективностью других методов можно оценить как очень высокие.

Срок выживаемости существенно увеличивается, если трансплантация осущест­вляется в период ремиссии, когда общая масса лейкозных клеток невелика, а об­щее состояние больных относительно удовлетворительное. Поскольку у болышШства больных острым лимфолейкозом можно добиться начальной ремиссии с помощью только химиопрепаратов, костный мозг трансплантируют, как правило, в период ремиссии. Существенно продолжительность жизни увеличивается у 30—50 % боль­ных, которым костный мозг трансплантировали именно так. Следует ли его трансплантировать больным с прогностически неблагоприятными формами острого лимфолейкоза во время первой ремиссии, точно не установлено.

Продолжительность жизни значительно увеличивается примерно у 30 % боль­ных острым миелолейкозом, которым костный мозг трансплантировали в период раннего рецидива или второй ремиссии. Существуют разные точки зрения на проблемы выбора между трансплантацией костного мозга и химиотерапией в пе­риоде первой полной ремиссии. Для решения этого вопроса было проанализировано более 500 случаев трансплантации аллогенного костного мозга, в результате чего стало совершенно ясно, что риск рецидива лейкоза после трансплантации значи­тельно ниже, чем при лечении химиопрепаратами в постремиссионном периоде. При трансплантации костного мозга, однако, более вероятно развитие осложнений, приводящих к смерти больного. После пересадки костного мозга больному острым миелолейкозом предельный срок 3—5-летней выживаемости составляет 40—60 %, тогда как после лечения химиопрепаратами он не превышает 10—50 %. Основным прогностическим фактором трансплантации служит возраст больного: она наиболее результативна у детей и взрослых лиц молодого возраста. Вероятно, у молодых больных трансплантация костного мозга более эффективна, чем химиотерапия, но вопрос о преимуществе трансплантации у лиц в возрасте старше 30 лет остается нерешенным. Широкому распространению трансплантации костного мозга препят­ствует прежде всего то, что в настоящее время она может быть осуществлена лишь у небольшой части больных из-за возрастных ограничений или отсутствия НЬА-идентичного донора.

Аутологичный костный мозг трансплантировали больным острым лейкозом при невозможности подбора донора для пересадки аллогенного мозга. Клетки костного мозга больного заготавливались, когда он находился в периоде ремиссии, и подвергались криоконсервации. В дальнейшем больному можно было проводить активную химио- и радиотерапию, а затем и реинфузию его же заранее заготовленных костномозговых клеток. До консервации костный мозг обычно об­рабатывают антилейкозными моноклональными антителами или химиопрепаратами, так как в периоде ремиссии в нем могут оставаться лейкозные клетки. У больных острым лимфо- и миелолейкозом, которым костный мозг трансплантировали во время первой или второй ремиссии, удавалось добиться увеличения продолжитель­ности жизни, в то же время для критической оценки эффективности аутотрансплан­тации костного мозга необходимы дальнейшие исследования.

Итоги и перспективы лечения при острых лейкозах. В настоящее время разра­ботана и доступна эффективная индукционная терапия, позволяющая добиться ремиссий у большей части больных острым лимфо- и миелолейкозом, однако существенного увеличения продолжительности их жизни удается достичь лишь у немногих из них. В последующее десятилетие клинические исследования должны быть сфокусированы на разработке мероприятий по увеличению продолжитель­ности ремиссий. Предлагаемые схемы консолидации с применением интенсивной химиотерапии или химио- и радиотерапии в больших дозах с трансплантацией костного мозга следует оценивать по увеличению продолжительности ремиссии и выживаемости. Представляется важной и разработка эффективных, но менее токсических методов лечения при прогностически относительно благоприятных формах острых лейкозов (например, детей с острым лимфолейкозом из групп наименьшего риска), проводимых с целью нормализации их образа жизни в случае достижения продолжительной ремиссии. Новые подходы необходимы и в отношении лечения при прогностически неблагоприятных формах болезни, особенно у лиц в предлейкозном состоянии и больных преклонного возраста. Для облегчения регули­рования активности и продолжительности лечения должны быть разработаны чувствительные методы определения переживающих лейкозных клеток в периоде полной морфологической ремиссии. Однако самая важная задача заключается в разработке новых высокоэффективных лекарственных средств, оказывающих избирательное действие в отношении злокачественных клеток и позволяющих избежать осложнений (в том числе и смертельных), обусловливаемых современ­ными1 препаратами.

<< | >>
Источник: Е. Браунвальд. Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 7. 1996

Еще по теме Острые лимфоидный и миелоидный лейкозы:

  1. Глава 27Острый лейкоз
  2. КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ СТАДИИ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА
  3. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ
  4. ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ
  5. 8.15. ЛЕЙКОЗ ПТИЦ
  6. ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ
  7. Хронический миелоидный лейкоз
  8. ГЛАВА 292 ЛЕЙКОЗЫ
  9. Острые лимфоидный и миелоидный лейкозы
  10. Волосатоклеточный лейкоз
  11. Острые лейкоз