<<
>>

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое аутоиммунное сис­темное воспалительное заболевание соединительной ткани с пре­имущественным поражением суставов по типу эрозивно-деструк­тивного прогрессирующего полиартрита.

Заболевание поражает

0. 5.1% населения. Во всем мире РА страдают около 58 млн. чело­век.

Этиология

Причины, приводящие к развитию РА, неизвестны. В настоя­щее время обсуждаются следующие возможные этиологические факторы:

1. Генетические факторы. У больных РА установлена

наследственная предрасположенность к нарушению иммунологической реактивности. Доказана тесная корреляция между развитием РА и антигенами системы гистосовмеспшости НЬА БКь ГЖ\У4, 0^4, БАУм.

Наличие этих антигенов, кодирующих иммунный ответ организма, может видоизменять клеточный и гуморальный иммунный ответ на различные инфекционные агенты и способствовать развитию РА. Семейно-генетическая предрасположенность к развитию РА доказывается повышенной частотой заболевания среди родственников больных; особенно монозиготных близнецов.

2. Инфекционные агенты. Выявлено несколько инфекционных агентов, претендующих на роль этиологического фактора РА. Эго вирус Эпстайна-Барра, ретровирусы (в том числе Т-лимфотропный вирус типа I человека), вирусы краснухи, герпеса, парвовирус В19, цитомегаловирус, микоплазма и др. Наибольшее внимание исследователи уделяют вирусу Эпстайна-Барра. Имеются следующие доказательства роли этого вируса в развитии РА:

• повышенные титры антител к вирусу Эпстайна-Барра выявля­ются у 80% больных;

• В-лимфоциты больных РА в большей мере инфицированы ви­русом Эпстайна-Барра, чем В-лимфоциты здоровых людей; ви­рус может индуцировать синтез ревматоидного фактора;

• выявлено антигенное сходство между компонентами вируса и участком р-цегш молекул НЬА П\У4, 0^4,БК.

В последние годы обсуждается роль микобактерий в развитии РА.

Микобактерий экспрессируют стрессорные белки, которые способны вызвать артрит у подопытных животных. У больных РА увеличены титры антител к стрессорным белкам микобактерий. Более вероятно, что экспрессия стрессорных белков является не­специфической реакцией («острофазовым ответом») на различные инфекционные агенты, отражающей воспалительный процесс.

Факторами риска РА являются: женский пол, возраст 45 лет и старше, наследственная предрасположенность, наличие вышена­званных ША-антигенов, сопутствующие заболевания (носоглоточ­ная инфекция, врожденные дефекты костно-суставной системы).

Патогенез

В основе патогенеза РА лежат генетически детерминированные аутоиммунные процессы, возникновению которых способствует дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов. Неизвестный этиологический фактор вызывает развитие иммунной ответной реакции. Повреждение сустава начинается с воспаления синови­альной оболочки (синовита), приобретающего затем пролифера­тивный характер (паннус) с повреждением хряща и костей. Ин­тенсивность и клинический тип воспалительного процесса опреде­ляется генами иммунного ответа. Синовиальная оболочка ин­фильтрирована Т-лимфоцитами С1Э4+ (хелперами), плазматиче­скими клетками, макрофагами. Взаимодействие макрофагов и Т- лимфоцитов С04+ (хелперов) запускает иммунный ответ. Макро­фаги совместно с молекулами II класса Н1А-системы-ОЯ пред­ставляют гипотетический антиген Т-лимфоцитам-хелперам, что приводит к их активации. Активированные Т-лимфоциты-хелперы стимулируют пролиферацию В-лимфоцитов, их дифференцировку в плазматические клетки. Плазматические клетки синовии проду­цируют измененный агрегированный 1вО. В свою очередь, он рас­познается иммунной системой как чужеродный антиген, и плазма­тические клетки синовии, лимфоузлов, селезенки начинают выра­батывать к нему антитела — ревматоидные факторы (РФ). Важ­нейшим является РФ класса 1&М, который обнаруживается у 70-80% больных РА. Доказано существование также и других ти­пов РФ — 1§Сг и 1вА. При определении в крови больных РА клас­сического РФ 1§М говорят о серопозитивном варианте РА.

РФ может обнаруживаться и у здоровых лиц (в титре, не превышающем 1 : 64), при СКВ, ХАГ, синдроме Шегрена, ге- мобластозах, опухолях.

В ряде случаев у больных РА выявляются и другие аутоантите­ла (к ДНК, ядрам клеток, форменным элементам крови и др.). У больных РА, имеющих НЬА ВДЦ, выявлен локальный синтез ан­тител к коллагену II типа, при этом в синовиальной жидкости значительно увеличено содержание продуктов деградации коллаге­на. Не исключено, что локальный синтез антител к коллагену на­правлен против продуктов деградации хряща.

Взаимодействие агрегированного 1дО с ревматоидными факто­рами приводит к образованию иммунных комплексов, которые

фагоцитируются нейтрофилами и макрофагами синовиальной обо­лочки. Процесс фагоцитоза сопровождается повреждением ней- трофилов, выделением лизосомальных ферментов, медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, кинины, простагландины, лей- котриены и др.), что вызывает развитие воспалительных, деструк­тивных и пролиферативных изменений синовии и хряща. Развитие иммунных комплексов способствует также агрегации тромбоцитов, формированию микротромбов, нарушениям в системе микроцир­куляции. Повреждение иммунными комплексами тканей сустава ведет к дальнейшему аутоантителообразованию и хронизации вос­палительного процесса. Поражения соединительной ткани и дру­гих органов и систем (системные проявления РА) связаны с разви­тием иммунокомплексного васкулита.

В патогенезе РА огромную роль играют цитокины — низкомо­лекулярные белковые клеточные регуляторы, являющиеся медиа­торами роста и дифференцировки гемопоэтических, лимфоидных и мезенхимальных клеток, иммунных реакций и воспаления. Они вырабатываются преимущественно клетками иммунной системы, костного мозга, фибробластами, тромбоцитами, моноцитами, мак­рофагами. К цитокинам относятся колониестимулирующие факто­ры, интерлейкины, интерфероны, факторы роста. В синовиальной жидкости и тканях суставов при РА содержатся в избытке цитоки- ны интерлейкин-1, фактор некроза опухолей (ФНО-а), грануло- цитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интер­лейкин-6.

Эти цитокины образуются клетками, выстилающими синовиальную оболочку, а также макрофагами и фибробластами, расположенными под ней (\УепЫа11, СгауаПезе, 1997), и обладают способностью значительно стимулировать воспалительный про­цесс за счет следующих механизмов:

• усиление синтеза провоспалительных простагландинов;

• экспрессия нескольких классов адгезивных молекул на клетках синовиальной оболочки (селектины, интегрины, молекулы ад­гезии сосудистых клеток, молекулы 1 и 2 межклеточной адге­зии), что способствует привлечению в синовиальную оболочку лимфоцитов, моноцитов, макрофагов;

• индукция ферментов, участвующих в разрушении хряща и кос­ти при РА, металлопротеиназ (коллагеназы, стомелизины, желатиназы);

• гиперэкспрессия молекул II класса главного комплекса гисто­совместимости на мембранах различных клеток,' что способст­вует развитию аутоиммунного процесса;

• де1рануляция нейтрофилов с резким усилением перекисного окисления липидов под влиянием гранулоцитарно- макрофагального колониестимулирующего фактора;

• усиление миграции в полость сустава лейкоцитов с последую­щим фагоцитозом иммунных комплексов;

■ИМ

Табл. 6. Классификация РА (принята пленумом Всесоюзного общества ревматологов, 1980)
Клинико-анатомическая форма Иммуно­ Течение болезни Степень Рентгенологическая Функциональная
логическая активности стадия артрита недостаточ н ость
характеристика олорно-двигательного

аппарата

1.
РА: полиартрит, олигоартрит, ' _ „ моноартрит Серопоэитивныи
Медленно 1 — минимальная 1 — околосуставный остеопороз 0 — отсутствует

1 — профессиональная

II. РА с системными проявле* Серонегативный прогрессиру­

ющее

И — средняя II — ^^юпороз + трудоспособность
ниями: поражение РЭС, серозных сужение суставной ограничена
оболочек, легких, сердца, сосудов, Быстро про­ III — высокая щели, могут быть II — профессиональная
глаз, почек, нервной системы, грессирующее Ремиссия единичные узуры способность утрачена
амилоидоз органов. Без заметного III остеопороэ+ III—утрачена способ­
Особые синдромы - псевдо- сужение суставной ность к самообслужи­
сегпмческий синдром, синдром п регрессиро­ щели + множест­ ванию
Фелти вания венные узуры
III. РА в сочетании с дефор­ IV— остеопороз+
мирующим остеоартрозом, ДБСТ, сужение суставной
ревматизмом щели+множест-
IV.
Ювенильный РА (включая
венные узуры+
болезнь Стилла) костные анкилозы

Примечание: моноартрит — воспаление одного сустава,

олигоартрит — воспаление двух-трех суставов; полиартрит — воспаление многих суставов.

• усиление новообразования сосудов в синовиальной оболочке, что способствует проникновению лейкоцитов и обеспечению энергией очага воспаления.

Кроме того, интерлейкин-1-р и фактор некроза опухолей резко индуцируют синтез интерлейкина-6, который, влияя на гепатоци- ты, вызывает гиперпродукцию острофазовых белков (С-реактив- ного, фибриногена и др.), участвует в развитии околосуставного остеопороза, способствует дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки и синтезу ревматоидного фактора.

Большое значение в патогенезе РА имеют также эндотелиаль­ные клетки. Они выполняют многочисленные функции, регули­руют процессы свертывания крови и агрегации тромбоцитов, сосу­дистый тонус, синтезируют цитокины (интерлейкины-1, 6, 8, тромбоцитарный фактор роста и др.), регулируют иммуновоспали- тельные реакции, участвуют во всех фазах острого и хронического воспаления.

Вследствие аутоиммунного воспалительного процесса форми­руется паннус — грануляционная ткань, происходящая из воспа­ленной синовиальной оболочки, состоящая из активно пролифе­рирующих фибробластов, лимфоцитов, макрофагов и богатая со­судами. Паннус интенсивно растет, проникает из синовиальной ткани в хрящ и разрушает его посредством воздействия фермен­тов, индуцированных продукцией цитокинов внутри самого пан­нуса. Постепенно внутрисуставный хрящ исчезает, происходит замена его грануляционной тканью и развивается анкилоз. Хрони­ческое воспаление околосуставных тканей, капсулы суставов, свя­зок, сухожилий приводит к деформации суставов, подвывихам, контрактурам. В настоящее время существует точка зрения, что аутоиммунные процессы играют ведущую роль на ранних стадиях РА, а на поздних стадиях большее значение имеют неиммунные механизмы (т.е. способность паннуса к росту, инвазии и разруше­нию суставного хряща).

Классификация — см. табл. 6.

Согласно международной классификации болезней (X пере­смотр, 1990) выделяют следующие формы заболевания:

• серопозитивный РА (в том числе синдром Фелти; РА с пора­жением легких — «ревматоидное легкое»; РА, сопровождаю­щийся васкулитом — «ревматоидный васкулит»; РА с вовлече­нием других органов и систем — кардит, эндокардит, миокар­дит, перикардит, полинейропатия);

• другие варианты РА (седонегативный РА; синдром Сталла у взрослых; ревматоидный бурсит; ревматоидные узелки).

Клиническая картина

РА чаще болеют женщины, чем мужчины. Распространенность заболевания увеличивается с возрастом.

Суставный синдром

Суставный синдром — ведущее клиническое проявление РА. Типичным для РА является двустороннее симметричное пораже­ние суставов. Начало заболевания нередко связано с неблагопри­ятными метеоусловиями (весна, осень), периодами физиологиче­ской перестройки организма (пубертатный, послеродовый, кли­мактерический периоды). Развитие РА может быть спровоцирова­но перенесенной инфекцией, охлаждением, травмой, стрессовой ситуацией. При тщательном анализе анамнестических данных можно выделить продромальный период заболевания, который длит­ся несколько недель или месяцев и характеризуется усталостью, периодическими артралгиями, похуданием, снижением аппетита, потливостью, с^^брильной температурой тела, а у */з — боль­ных утренней скованностью, обусловленной нарушением циркад­ного ритма секреции глюкокортикоидов (максимум секреции кор­тизола наблюдается не рано утром, а значительно позже) и накоп­лением цитокинов в синовиальной жидкости воспаленных суста­вов во время сна. Возможно увеличение СОЭ.

Начало заболевания чаще всего подострое, реже — острое (с резкими болями в суставах, мышцах, лихорадкой, утренней ско­ванностью) или малозаметное с постепенным прогрессированием поражения суставов без существенного нарушения функции. Наи­более характерно для РА поражение суставов кистей, стоп, запя­стья, коленных, локтевых. Редко поражаются плечевые, тазобед­ренные и суставы позвоночника.

В ранней фазе заболевания характерно преобладание экссуда­тивных явлений с наличием выпота в суставах (положителен сим­птом флюктуации), воспалительным отеком периартикулярных тканей, резкой болезненностью при пальпации пораженных суста­вов, ограничением движений в них. Кожа над суставами гипере- мирована, горячая на ощупь. По мере прогрессирования заболева­ния начинают значительно преобладать пролиферативные явле­ния, развиваются фиброзные изменения в суставной капсуле, связках, сухожилиях, что приводит к развитию деформации суста­вов, подвывихам, контрактурам. Движения в суставах ограничива­ются, в дальнейшем по мере развития анкилозов наступает полная неподвижность суставов.

Поражение суставов кисти

Как правило, при РА первыми вовлекаются вторые-третьи пя­стно-фаланговые, проксимальные межфаланговые суставы, суста­вы запястья. Пораженные суставы припухают, движения в них болезненны, ограничены. В связи с воспалением проксимальных

межфаланговых суставов пальцы приобретают веретенообразный вид. Больной не может сжать кисть в кулак. По мере прогрессиро­вания заболевания развивается атрофия межкостных мышц, что проявляется западением межкостных промежутков. В дальнейшем формируются различные подвывихи, в частности в пястно­фаланговых суставах, что наряду со слабостью мышц приводит к локтевой девиации кисти (отклонение пальцев в сторону локтевой кости). Такая форма кисти напоминает «плавник моржа». Затем развиваются деформации пальцев по типу «шеи лебедя» (сгибательная контрактура в пястно-фаланговых суставах, пере- разгибание проксимальных и сгибание дистальных межфаланго­вых суставов). Иногда деформация суставов напоминает вид «пуговичной петли» (выраженное сгибание в пястно-фаланговых суставах и переразгибание дистальных межфаланговых суставов). Возможно поражение пястно-трапециевидного сустава и развитие контрактуры большого пальца кисти. Вследствие указанных изме­нений функция кисти резко нарушается.

Поражение суставов запястья

Поражение суставов запястья характеризуется болезненностью, припухлостью области запястья, деструкцией костей с постепен­ным развитием анкилоза с запястно-пястными суставами.

Поражение лучезапястньх суставов

Поражение лучезапястных суставов проявляется выраженной припухлостью, болезненностью при движениях. Анкилоз лучезапя­стного сустава развивается редко.

Поражение кисти при РА может осложниться резорбтивной артропатией, которая проявляется укорочением пальцев, вколачи­ванием одной фаланги в другую, развитием сгибательной контрак­туры.

Поражение сухожильных влагалищ кисти — теносиновит часто наблюдается при РА. Теносиновит разгибателя пальцев на тыле кисти проявляется припухлостью около ^емпястного сустава. Теносиновит длинного разгибателя большого пальца, общего сги­бателя и разгибателя пальцев характеризуется припухлостью, утолщением соответствующего сухожилия, болью и нарушением подвижности пальцев и кисти. У некоторых больных теносиновит кисти сопровождается развитием синдрома карпального канала. Среди сухожилий сгибателей в карпальном канале проходит сре­динный нерв, при тенгсиновите этих сухожилий он может сдавли­ваться, что вызывает следующие характерные признаки синдрома карпального канала:

• парестезию, нарушение чувствительности большого, указатель­ного и среднего пальцев, часто с нарушением подвижности;

• боль, распространяющуюся проксимально на предплечье

вплоть до локтя.

Нехарактерны доя РА поражения дистальных Межфаланговых суставов, первого пястно-фалангового сустава большого пальца кисти, проксимального межфалангового сустава мизинца («суставы исключения»).

Поражение лучелоктевого сустава

Поражение лучелоктевого сустава проявляется резкой болез­ненностью при пронации и супинации кисти, редко — подвыви­хом и подвижностью головки локтевой кости.

Поражение локтевого сустава

Поражение локтевого сустава проявляется болями, ограниче­нием сгибания и разгибания, в дальнейшем возможно образование контрактуры в положении полусгибания. Нередко при этом ущем­ляется локтевой нерв с парестезией иннеррируемой зоны.

Поражение плечевого сустава

Поражение плечевого сустава сопровождается вовлечением в воспалительный процесс дистальной трети КЛЮЧИЦЫ, синовиаль­ных сумок и мышц плечевого пояса, шеи, грудной клетки. Воспа­ление плечевого сустава проявляется его припухлостью и болез­ненностью при пальпации, ограничением подвижности, а также болезненностью в подмышечной впадине. Постепенно развивается атрофия мышц плеча, в связи со слабостью суставной сумки воз­можен подвывих головки плечевой кости. При развитии субакро- миального бурсита появляется припухлость в переднебоковом от­деле плеча.

Поражение коленного сустава

Поражение коленного сустава наблюдается часто и проявляется болями, припухлостью, а при наличии выпота в суставе — балло­тированием при пальпации сустава в направлении от передне­латерального к медиальному отделу. С целью уменьшения боли в суставе больные занимают вынужденное положение (сгибание в коленном суставе), что ведет, если это сохраняется долго, к разви­тию сгабательной контрактуры. Достаточно быстро при гонартрите развивается атрофия четырехглавой мышцы. Сгибание коленного сустава повышает внутрисуставное давление, что вызывает выпя­чивание заднего заворота суставной сумки в подколенную ямку и формирование кисты Бейкера.

Поражение голеностопного сустава

Поражение голеностопного сустава наблюдается нечасто и проявляется болями, отеком в области лодыжек. При слабости связочного аппарата возможен подвывих.

Поражение суставов стоп

Наиболее часто патологический процесс локализуется в гапос- не-фаланговых суставах II, III, IV пальцев и проявляется припух­лостью и болями при ходьбе, подпрыгивании. Постепенно разви­вается деформация стопы с формированием Ьа11их уа]8и8, молотко­образным изменением конфигурации пальцев с подвывихами в плюснефаланговых суставах. При поражении суставов предплюсны появляется припухлость и боль в области тыла стопы. Нередко развивается воспаление сухожилий стопы и это может сдавливать подошвенные нервы, при этом появляются боли и парестезии в стопе (синдром предплюсневого канала).

Поражение тазобедренного сустава

Поражение тазобедренного сустава является тяжелым проявле­нием РА и развивается обычно при длительном сроке заболевания. Воспаление тазобедренного сустава проявляется болями, иррадии- рующими в паховую или ягодичную область, резким ограничением движений (особенно ротации кнутри), фиксацией бедра в положе­нии небольшого сгибания. При тяжелом течении заболевания возможны развитие ишемического некроза головки бедра и про- трузия вертлужной впадины.

Поражение позвоночника

Поражение позвоночника при РА наблюдается редко и, глав­ным образом, в поздней стадии. Страдает преимущественно шей­ный отдел позвоночника, развивается воспаление атланто-осевого сустава, что проявляется болями и тугоподвижностыо шеи.

Поражение височно-нижнечелюстного сустава

Поражение височно-нижнечелюстного сустава проявляется бо­лями, ограничением открытия рта, затруднением приема пищи.

Поражение суставов при РА, как правило, носит симметрич­ный характер, сопровождается ощущением утренней скованности, резким ограничением подвижности в суставах, что значительно ограничивает возможность самообслуживания (трудно одеться, умыться, причесаться, побриться и т. д.) и трудоспособность. Про­должительность утренней скованности тем больше, чем активнее воспалительный процесс в суставах.

Внесуставные проявления РА “

РА начинается с поражения суставов, однако с течением вре­мени в клинической картине заболевания появляются признаки системности. Внесуставные (системные) проявления чаще возни­кают у серопозитивных больных при длительном и тяжелом тече­нии РА.

2 «Диагностика болезней» т. 2

Поражение мышц

Поражение мышц проявляется атрофией межкостных мышц, мышц тенара, гипотенара, разгибателей предплечья, прямой мыш­цы бедра, ягодичных мышц. При тяжелом течении заболевания атрофия мышц становится диффузной и сопровождается значи­тельным снижением мышечного тонуса и силы. Наряду с атрофи­ей мышц возможно развитие очагового миозита (при активном ревматоидном процессе).

Поражение кожи

Поражение кожи отмечается при длительном течении РА и проявляется ее истончением и сухостью, подкожными кровоиз­лияниями (экхимозами), мелкоочаговыми некрозами мягких тка­ней под ногтевыми пластинками или в области ногтевого ложа (вследствие дигитального артериита) с развитием гангрены дис­тальной фаланги. Нарушение трофики ногтей проявляется их ис­тончением, ломкостью, продольной исчерченностью.

Ревматоидные узелки

Ревматоидные узелки наблюдаются у 20-25% больных и спе­цифичны для РА. Это плотные округлые соединительнотканные образования диаметром от нескольких миллиметров до 1.5-2 см, безболезненные, подвижные, в редких случаях спаяны с апоневро­зом или костью и неподвижны. Ревматоидные узелки могут быть единичными или множественными, симметричными или несим­метричными. Наиболее часто они локализуются подкожно или периостально на разгибательной поверхности предплечий, иногда

— в области затылка. Возможна также их локализация в миокарде, в клапанном аппарате сердца, в легких, в центральной нервной системе. Ревматоидные узелки обычно появляются в активной фазе заболевания (в периоде обострения), в фазе ремиссии исче­зают или значительно уменьшаются. У некоторых больных разви­вается ревматоидный нодулез — сочетание множественных ревма­тоидных узелков с выраженным синовитом, субхондральными кистами мелких суставов кистей и стоп, высоким титром РФ в крови.

Лимфаденопатия

Лимфаденопатия наблюдается у 18-20% больных, обычно при тяжелом течении РА, а также при синдроме Фелти, синдроме Стилла у взрослых. Нередко она сочетается с увеличением селе­зенки. Наиболее часто увеличиваются шейные, подчелюстные, подмышечные, локтевые, паховые лимфоузлы. Они плотноваты, безболезненны, подвижны. Увеличение лимфоузлов особенно ха­рактерно для активной фазы болезни.

Поражение желудочнокишечного тракта

Поражение желудочнокишечного тракта наблюдается у 61.2% больных (М. Г. Астапенко, 1989) и проявляется нарушением ки­слотообразующей функции желудка (на ранних стадиях болезни — повышение, в дальнейшем — снижение желудочной секреции), что выражается в снижении аппетита, чувстве тяжести в эпигаст- рии, метеоризме, обложенное™ языка. У некоторых больных об­наруживаются эрозии в области дна желудка (нарушение трофики слизистой оболочки вследствие васкулита). Часто выявляются НеИсоЪас1ег ру1оп в связи с подавлением секреции гастропротек­тора РдЕ2 и благоприятными условиями для развития этой инфек­ции. Возможно развитие хронического энтерита, колита, что про­является болями в животе, метеоризмом, нарушением стула. У 11% больных отмечается амилоидоз слизистой оболочки прямой кишки. В редких случаях при тяжелом течении РА и наличии вас­кулита развивается абдоминальный синдром, проявляющийся пе­риодическими приступами тупых или острых болей в животе, тошнотой, рвотой, метеоризмом, напряжением брюшной стенки.

Поражение печени

Небольшое увеличение печени наблюдается у 25% больных, преимущественно при тяжелом течении РА, изменение функцио­нальных проб печени — у 60-86% больных (М. Г. Астапенко, 1989). Значительное и постоянное увеличение печени наблюдается при синдроме Фелти, болезни Стилла, амилоидозе печени.

Поражение легких и плевры

Поражение легких и плевры проявляется сухим или экссуда­тивным плевритом, диффузным интерстициальным фиброзом или фиброзирующим альвеолитом, пневмонитом, облитерирующим бронхиолитом. Наиболее часто обнаруживается фибринозный или экссудативный плеврит, характеризующийся низким содержанием в экссудате глюкозы, высоким уровнем ДЦГ, КФК, р-глюкуро- нидазы и РФ. Фиброзирующий альвеолит диагностируется на осно­вании характерных рентгенологических проявлений (симметрич­ное усиление и мелкоячеистая перестройка легочного рисунка, периваскулярный и интерстициальный отек, снижение прозрачно­сти легочного фона), одышки, цианоза, диффузной крепитации. Пневмонит характеризуется кашлем, одышкой, субфебрильной температурой тела, распространенной крепитацией, мелкопузыр­чатыми хрипами. Иногда в легких рентгенологически обнаружи­ваются ревматоидные узелки в периферических отделах. Они могут распадаться с образованием бронхоплевральных свищей.

У шахтеров РА часто развивается на фоне силикоза. В этом случае в легких при рентгенологическом исследовании выявляют­ся мелкие, рассеянные по всем полям очаги затемнения, и на их фоне — многочисленные, крупные, хорошо очерченные очаги от

0. 5 до 5 см в диаметре, локализованные преимущественно по пе­риферии легких. Этот симптомокомплекс называется синдромом Каплана.

Характерными особенностями поражения легких при РА явля­ются быстрая положительная динамика клинических и рентгено­логических данных под влиянием лечения глюкокортикоидами и неэффективность антибиОтикотерапии.

Поражение сердца

Поражение сердца при РА проявляется в виде перикардита, миокардита, эндокардита, коронарного артериита, гранулематоз­ного аортита.

Перикардит чаще всего адгезивный, при высокой активности процесса — экссудативный, причем выпот стерильный, отличается низким содержанием глюкозы и высоким уровнем у-глобулина и РФ. Более часто перикардит развивается у мужчин. Обычно рев­матоидный перикардит проявляется болями в левой половине грудной клетки (при фибринозном перикардите), при накоплении жидкости в полости перикарда боли уменьшаются или даже исче­зают, шумом трения перикарда (характерен для фибринозного перикардита), увеличением размеров сердца (при выпотном пери­кардите). При экссудативном перикардите выпот в полости пери­карда легко распознается с помощью эхокардиографии. На ЭЬСГ при фибринозном перикардите имеется конкордантный подъем интервала 8Т с одновременной вогнутостью его, при наличии вы­пота в перикарде — низкий вольтаж ЭКГ.

Миокардит характеризуется одышкой, монотонными болями в области сердца, тахикардией, различными нарушениями ритма и проводимости, глухостью тонов сердца, систолическим шумом на верхушке сердца, различной выраженностью проявлений недоста­точности кровообращения, неспецифическими изменениями ЭКГ (снижение интервала 8Т, амплитуды зубца Т, нарушение атрио­вентрикулярной проводимости). Особенностями течения ревмато­идного миокардита являются торпидное течение, положительная динамика по мере уменьшения активности РА под влиянием глю- кокортикоидов.

Эндокардит может привести к формированию пороков сердца. Наиболее часто развивается недостаточность митрального клапана, реже — недостаточность клапана аорты и исключительно редко — аортальный стеноз.

В среднем кардит диагностируется у 20% больных РА.

Аортит характеризуется диффузным расширением и уплотне­нием аорты (это чаще выявляется эхокардиографически, реже — перкуторно), систолическим шумом над аортой (на ФКГ он имеет ромбовидный характер).

Коронарный артериит проявляется стенокардией с ишемиче­скими изменениями ЭКГ, возможно развитие инфаркта миокарда.

Поражение почек Поражение почек в виде гломерулонефрита или амилоидоза —

наиболее тяжелое висцеральное проявление РА

Ревматоидный гломерулонефрит развивается обычно при высо­кой активности процесса и наиболее часто характеризуется изоли­рованным мочевым синдромом (протеинурией, микрогематурией),

исчезающим после купирования обострения РА. Реже наблюдается диффузный гломерулонефрит со стойкой протеинурией, микроге­матурией, повышением АД, отеками, нарушением функции почек. В отдельных случаях возможен исход гломерулонефрита в неф- росклероз.

Амилоидоз почек развивается обычно при длительном течении РА (более 7-10 лет) и высокой активности процесса. Основные проявления: стойкая протеинурия (1-3 г/л), цилиндрурия, отеки, артериальная гипертензия, постепенное нарушение концентраци­онной (изогипостенурия в пробе по Зимницкому) и азотовыдели­тельной функций почек. С развитием ХПН появляется анемия. Амилоидоз почек может сопровождаться развитием нефротиче­ского синдрома, для которого характерны высокая протеинурия (6-8 г/л), гипопротеинемия, гипохолестеринемия, выраженные отеки, быстро развивающаяся почечная недостаточность, анемия.

Полисерозит

Полисерозит — сочетанное поражение серозных оболочек (плевры, перикарда). Может протекать скрыто и выявляться рет­роспективно на рентгенограмме в виде плевральных и плеврокар­диальных спаек. Развернутая клиническая картина сочетает в себе проявления плеврита, перикардита, описанные выше.

Ревматоидный васкулит (панартериит)

Ревматоидный васкулит лежит в основе ревматоидных висце- ропатий и проявляется поражением внутренних органов, кожными симптомами (экхимозы, сетчатое ливедо, полиморфная, иногда геморрагическая сыпь, язвенные изменения кожи в области голе­ней), носовыми и маточными кровотечениями или абдоминаль­ным синдромом (боли в животе, перитонеальные явления, иногда мезентериальный тромбоз, инфаркт кишечника), дигитальным артериитом. Как правило, выраженные проявления ревматоидного васкулита развиваются у больных с высокими титрами РФ в кро­ви.

Поражение нервной системы

Поражение нервной системы встречается в следующих клини­ческих вариантах:

• периферическая ишемическая нейропатия (обусловлена пора­жением уаза пегуогит) проявляется парестезиями, снижением тактильной, болевой, температурной чувствительности, двига­тельными нарушениями, слабостью в дистальных отделах ко­нечностей;

• полиневрит (обусловлен ишемией нервных стволов вследствие васкулита периневральной ткани) проявляется сильными бо­лями в конечностях, двигательными и чувствительными нару­шениями, резкой атрофией мышц, общей слабостью;

• компрессионная нейропатия (вызвана сдавлением перифериче­ских нервов в запястном, локтевом, предплюсневом каналах) проявляется симптоматикой поражения соответствующих нер­вов;

• функциональное нарушение вегетативной нервной системы в виде нарушения терморегуляции, потоотделения, диуреза;

• энцефалопатия (обусловлена церебральным васкулитом) про­является сильными головными болями, головокружениями, возможно нарушение мозгового кровообращения.

Поражение глаз

Поражение глаз наблюдается редко и проявляется в виде скле­рита (сильные боли, гиперемия, инъекция склер), эписклерита (умеренные боли, сегментарная гиперемия переднего отдела гла­за). Возможно развитие в склере ревматоидных узелков и пораже­ние сосудов сетчатки. При сочетании с синдромом Шегрена (см.) развивается сухой кератоконъюнктивит.

Вторичный амилоидоз

Вторичный амилоидоз внутренних органов развивается при высокой активности и длительном течении РА. Амилоид отклады­вается в почках (клинические проявления: протеинурия, нефроти­ческий синдром), в миокарде (клинические проявления: аритмии, недостаточность кровообращения), в желудочнокишечном тракте (клинически проявляется редко, могут быть поносы, похудание, гиповитаминозы). Для подтверждения амилоидоза выполняется биопсия слизистой оболочки прямой кишки, десны (выявление отложений амилоида в биоптатах).

Серонегативный ревматоидный артрит

Серонегативным ревматоидным артритом называется вариант заболевания, при котором ревматоидный фактор не выявляется ни в сыворотке крови, ни в синовиальной жидкости. Этот вариант РА встречается у 20% больных и имеет следующие особенности (Р. М. Балабанова, 1997):

• начинается более остро, чем серопозитивный РА, причем в 13% случаев сопровождается гектической лихорадкой с суточ­ными колебаниями температуры 3-4 °С, ознобами, похудани­ем, увеличением лимфоузлов, атрофией мышц, анемией;

• патологический процесс начинается с поражения лучезапяст­ных и коленных суставов, но в течение 6 месяцев происходит генерализация заболевания и вовлекаются остальные суставы;

• поражение крупных суставов в виде моноартрита вначале асимметричное, однако в дальнейшем развивается симметрич­ный полиартрит;

• в развернутой стадии заболевания наиболее характерно пре­имущественное поражение суставов запястья с быстрым разви­тием деструктивных и фиброзных явлений и значительным на­рушением функции;

• пястно-фаланговые и проксимальные межфаланговые суставы и суставы стоп вовлекаются реже и с меньшей выраженностью;

• характерно раннее и тяжелое поражение тазобедренных суста­вов; ишемический некроз головки бедренной кости встречается 9 10 раз чаще, чем при серопозитивном варианте заболевания;

• рано развиваются контрактуры локтевых и коленных суставов в связи с выраженными фиброзными изменениями в них;

• при рентгенологическом исследовании суставов выявляется несоответствие между тяжелым поражением суставов запястья с образованием анкилозов и мало выраженными изменениями мелких суставов кисти (околосуставный остеопороз, сужение суставных щелей); анкилозирование суставов запястья проис­ходит на фоне единичных эрозий (или без них) и без -выра­женного околосуставного остеопороза;

• внесуставные проявления характеризуются выраженным пора­жением мышц с их атрофией, генерализованным увеличением лимфоузлов, поражением почек;

• лабораторные признаки воспалительного процесса выражены меньше, чем при серопозитивном варианте;

• характерен более высокий уровень в крови 1вА. и ЦИК по сравнению с ссропозитивным вариантом РА

Сочетание рспопцроп арптрпа с друпми заболемюшв

Наиболее часто РА сочетается с деформирующим остеоартро­зом. М. Г. Астапенко (1989) указывает, что о сочетании этих забо­леваний можно говорить лишь тогда, когда РА развивается на фо­не уже длительно существующего первичного деформирующего остеоартроза. Такое сочетание чаще наблюдается у женщин пожи­лого возраста и характеризуется доброкачественным течением, ' умеренной или минимальной активностью, отсутствием выражен­ных деструктивных изменений костей на рентгенограмме. Следует отметить, что при длительно текущем РА в суставе могут разви­ваться явления вторичного остеоартроза.

РА может сочетаться с ревматизмом, при этом возможны

2 варианта сочетаний. I вариант — у больного, имеющего четко

доказанный ревматизм и ревматический порок сердца, развивают­ся стойкие, характерные для РА изменения в суставах (стойкий болевой синдром, деформации суставов, характерные для рентгенологические изменения, увеличение СОЭ, обнаружение РФ в крови). Активность ревматического процесса при этом сни­жается. II вариант - у больного, страдающего типичным РА, по­является ревмокардит и формируется порок сердца. Поставить диагноз ревматизма в этом случае сложно, потому что ревматоид­ный кардит может также привести к развитию митрального поро­ка. В пользу ревматизма говорят следующие данные: более выра­женная симптоматика и динамика кардита, более быстрое форми­рование клапанного порока, высокие титры антистрептококковых

антител. п

Возможно сочетание РА с системной красной волчанкой. При этом имеются клинические и лабораторные признаки как (стойкий, симметричный эрозивный артрит с анкилозированием, определяется РФ в крови и синовиальной жидкости), так и для СКВ (кожный синдром, тяжелое поражение почек, определяются антитела к ДНК, волчаночные клетки).

Варианты течения РА

Наиболее часто встречается медленно прогрессирующий вариант. при котором даже многолетнее существование РА не приводит к тяжелым нарушениям суставов, повреждение суставных поверхно­стей развивается медленно, долго сохраняется функция суставов, нет системных проявлений. Иногда при медленно прогрессирую­щем варианте патологический процесс локализуется лишь в одном (моноартрит) или двух-трех (олигоартрит) суставах, при этом экс­судативные и пролиферативные явления невелики. М- Г. Астапен­ко (1989) указывает, что при медленном прогрессировании рд в течение 2-3 лет имеет место небольшое увеличение деформации, вовлечение 2-3 новых суставов, увеличение рентгенологической стадии на одну ступень и небольшое ухудшение их функции, бы­стро прогрессирующее течение характеризуется высокой активно­стью патологического процесса с образованием костных эрозий, деформаций суставов или вовлечением внутренних органов в те­чение первого года болезни. Согласно М. Г. Астапенко, при йыст" ро прогрессирующем течении деформация пораженных суставов заметно увеличивается, более 3 новых суставов вовлекаются в про­цесс, рентгенологическая стадия увеличивается на две ступени, функция суставов ухудшается на 50%. Течение без заметного про­грессирования сопровождается слабо выраженным полиартритом с незначительной, но стойкой деформацией мелких суставов кистей. Заболевание заметно не прогрессирует в течение нескольких лет. Деформация суставов незначительна. Лабораторные признаки ак­тивности слабо выражены. Однако у ряда пациентов течение может переходить из одного описанного варианта в другой.

Степени активности РА

/ степень (минимальная активность). Небольшие боли в суста­вах, непродолжительная скованность по утрам (до 30 минут), не­значительные экссудативные явления в суставах, температура ко­жи над суставами нормальная или несколько повышена. СОЭ по­вышена до 20 мм/ч, количество лейкоцитов в крови нормальное, уровень аг-глобулинов повышен до 12%, СРП+, показатели фиб­риногена, сиаловых кислот несколько повышены.

IIстепень (средняя активность). Боли в суставах не только при движениях, но и в покое, скованность продолжается до полудня, выраженное болевое ограничение подвижности в суставах, уме­ренные стабильные экссудативные явления. Гипертермия кожи над суставами умеренная. Поражение внутренних органов выра­жено нечетко, температура тела субфебрильная. СОЭ повышена — от 25 до 40 мм/ч, количество лейкоцитов в крови 8-10* 109/л, со­держание аг-глобулинов увеличено до 15%. СРП ++, заметно по­вышены уровни сиаловых кислот, фибриногена.

IIIстепень (высокая активность). Сильные боли в покое, вы­раженные экссудативные явления в суставах (значительная при­пухлость, гиперемия и повышение температуры кожи), скован­ность в течение всего дня, выраженное ограничение подвижности. Признаки активного воспалительного процесса во внутренних органах (плеврит, перикардит, кардит, нефрит и др.), температура тела высокая. СОЭ превышает 40 мм/ч, количество лейкоцитов в крови 15-20 • 109/л, аг-глобулинов больше 15%, СРП+++, резко увеличено содержание фибриногена, сиаловых кислот.

Функциональные нарушения (ФН) опорно-двигательного аппарата

ФН I — незначительное ограничение движений в суставах, ощущение небольшой скованности по утрам; профессиональная пригодность обычно сохранена, но несколько ограничена (про­тивопоказана тяжелая работа).

ФН II — ограничение движений в суставах, стойкие контрак­туры, затрудняется самообслуживание, профессиональная при­годность обычно потеряна.

ФН III — тугоподвижность либо полное отсутствие движений в суставах, потеряна способность самообслуживания, больной нуж­дается в постоянном уходе.

Диагностические критерии '

В настоящее время рекомендуется пользоваться диагностиче­скими критериями, предложенными американской ревматологиче­ской ассоциацией (АРА) в 1987 г. (табл. 7).

Табл. 7. Диагностические критерии РА (АРА, 1987)

Критерии________________________ Определит» критаря.________________

1. Утренняя Утренняя саованность (суставов и околосуставных тканей), скованность продолжающаяся не менее 1 ч

2. Артрит трех или Как минимум, три суставные области должны иметь

большего числа установленные врачом припухание периартикулярных мягких суставов линей или наличие выпота в полости сустава (но не

остеофиты). Учитывают справа и слева по 14 суставным зонам: проасималыме межфаланговые, пястно-фаланговые, лучезапястные, локтевые, тленные, голеностопные и ллюснефалангоаые

3. Артрит суставов Припухание хотя бы одного из следующих суставов:

кисти проасимапьных межфала! новых, лучезапястных, пястно­

фаланговых

4. Симметричный Одновременное поражение одинаковых суставных зон справа и

артрит слева — проксимальных межфалангоеых, пясто фалам овых

или плюснефаланговых суставов

5. Ревматоидные Подкожные узелки, пальпируемые врачом на разгибательиой

узелки поверхности предплечья вблизи локтевого сустава или в

области других суставов

в. Ревматовдный Определение повышенных титров ревматовдного фактора в фактор в сыворотке крови любым методом, дающим менее 5%

сыворотке крови положительных результатов у здоровых лиц в популяции

7. Рентгене- Типичные для РА рентгенологические изменения на передне­логические задней рентгенограмме кистей с лучезапястными суставами,

изменения которые включают эрозии, или неравномерную

декальцификацию (остеопороз кисти), локализованную в пораженных суставах или непосредственно на смежных суставах

Диагноз РА выставляется при наличии 4-х из 7 указанных кри­териев, причем критерии с 1 по 4 должны присутствовать не менее б недель. Информативность диагностических критериев повыша­ется при использовании дополнительных тестов: исследование синовиальной жидкости, морфологическое исследование синови­альной оболочки (см. ниже).

В диагностическом отношении наиболее важны следующие симптомы: стойкий полиартрит с симметричным поражением ПЯ­стно-фаланговых, проксимальных межфаланговых (особенно П и III пальцев) и плюснефаланговых суставов, постепенное прогрес­сирование суставного синдрома с вовлечением новых суставов; костные эрозии на рентгенограммах; стойкое наличие РФ в крови; подкожные ревматоидные узелки.

Лабораторные данные

1. ОАК: признаки умеренной нормохромной анемии (уровень гемоглобина в крови не ниже 90 г/л), при высокой активности и большой длительности заболевания анемия более выражена (возможно снижение до 35-40 г/л). Количество лейкоцитов и величина СОЭ зависят от степени активности процесса. При

длительном течении РА возможна лейкопения. Лейкоцитарная формула изменяется при тяжелых формах РА с васкулитом, перикардитом, легочным фиброзом, ревматоидным нодулезом, при синдроме Стилла у взрослых (при этих вариантах наблю­дается сдвиг влево), а также при синдроме Фелти (лейкопения, нейтропения). Наиболее важный и закономерно изменяющий­ся показатель — повышение СОЭ.

2. Биохимические исследования неспецифичны и используются для установления степени активности воспалительного процесса. Выявляются диспротеинемия — уменьшение уровня альбуминов и увеличение глобулинов, прежде всего а1- и аг-, а также у-глобулинов, повышение содержания фибриногена, серомукоида, гаптоглобина, сиаловых кислот в зависимости от активности процесса. Н. М. Фильчагин считает характерным для РА снижение содержания в крови гликозаминогликан- белковых комплексов (тест с делагилом или резохином). Повышение С-реактивного белка отмечается в активной фазе болезни у 77% больных. Он вырабатывается гепатоцитами под влиянием интерлейкина-6, синтез которого индуцируется интерлейкином-1, фактором некроза опухолей.

3. ИИ крови:

• наличие РФ. Определяется с помощью реакции Волера — Ро­уза, латекс'-теста, дерматоловой пробы. Реакция Волера — Ро­уза основана на способности сыворотки больного РА вызывать агглютинацию сенсибилизированных бараньих эритроцитов, считается положительной с титра 1 : 32. Латекс-тест и дермато- ловая проба заключаются в способности РФ склеивать нагру­женные человеческим глобулином частицы латекса и дермато- ла. Положительны, начиная с титра 1 : 20. Исследовать РФ ре­комендуется параллельно в двух реакциях; в раннем периоде РА (до 6 мес) РФ не определяется;

• часто снижение количества Т-лимфоцитов, Т-супрессорной функции, дисиммуноглобулинемия;

• характерно повышение уровня криоглобулинов; криоглобули-

немия обнаруживается у 30-50% больных, обычно при висце- ропатиях, синдроме Фелти, васкулите; "

• ЦИК обнаруживаются в крови у 30-50% больных;

• обнаружение в крови антикератиновых антител специфично для РА;

• ЬЕ-клетки обнаруживаются в крови у 8-27% больных, анти- нуклеарный фактор — у 3-14% больных, антирибосомальные

антитела — в 30% случаев (Р. М. Балабанова, 1997).

Инструментальные исследования

Рентгенография суставов. Ведущие признаки: околосуставный эпифизарный остеопороз (диффузный или пятнистый), сужение суставной щели, краевые эрозии (узуры). Эти изменения развива­ются последовательно. Остеопороз околосуставный проявляется крупнопетлистой костной структурой (в связи с рассасыванием части костных балок), истончением и подчеркнутостью контуров кортикального слоя, исчезновением постепенного перехода от серого тона губчатого вещества к более светлому контуру корти­кального слоя, «размытостью» трабекулярного рисунка эпифизов. Сужение суставной щели возникает вследствие деструкции хряща. Узуры (эрозии) ранее всего появляются в пястно-фаланговых сус­тавах (головки V плюсневых костей), далее — в пястно­фаланговых и проксимальных межфаланговых суставах. В эпифи­зах обнаруживаются микрокисты различных размеров. При быстро прогрессирующем РА могут быть видны на рентгенограмме об­ширные разрушения костей вплоть до полного лизиса суставных поверхностей (остеолитический вариант). Характерны также под­вывихи в пястно-фаланговых суставах и отклонение пальцев в латеральную сторону. В наиболее тяжелых случаях формируется анкилоз.

При анализе рентгенологических данных следует учитывать, что нормальная ширина суставной щели составляет: в коленном суставе — 4-8 мм, тазобедренном — 4-5 мм, плечевом — 4 мм, локтевом, голеностопном и грудино-ключичном — 3-4 мм, крест­цово-подвздошном 3 мм, лучезапястном 2-2.5 мм, в пястно­фаланговых, плюснефаланговых и межфаланговых суставах — 1.5 мм. Рентгенологические стадии — см. классификацию РА.

Радиоизотопное исследование суставов облегчает диагностику воспалительного процесса и проводится с "Тс, который способен накапливаться в синовиальных оболочках суставов. Концентрация изотопа меняется в зависимости от состояния ткани. В неизме­ненную синовиальную оболочку "Тс включается незначительно, а при развитии воспалительного процесса концентрация изотопа значительно возрастает.

Исследование синовиальной жидкости — см. табл. 8 (ОгеШп§, К1ез51еу, 1978, цит. по Е. Н. Дормидонтову и соавт., 1981).

Рагоциты неспецифичны доя РА и могут встречаться при рев­матизме, псориазе, инфекционных артритах, СКВ, подагре, одна­ко при РА они выявляются чаще и могут составлять до 40% от числа всех клеток (М. Г. Астапенко, 1989).

Биопсия синовиальной оболочки. Для РА характерны: гипертро­фия и увеличение количества ворсинок; пролиферация покровных синовиальных клеток (они становятся многоядерными, распола­гаются многослойно, в виде палисада); пролиферация лимфоид­ных и плазматических клеток; отложение фибрина на поверхности синовиальной оболочки; возможны очаги некроза.

\

Табл. 8. Свойства синовиальной жидкости при РА и в норме
Показатель РА ' Норма
Прозрачность Мутная Прозрачная
Вязкость Низкая Высокая
Количество клеток в 1 мкл 5000-25,000 200
нейтрофилы, % Более 75 Менее 10
мононуклеары, % Менее 25 Более 90
рагоциты +
Обший белок, г/л 40-60 10-20
Глюкоза, ммоль/л 0.5-3.5 3.5-5.5
Лактатдегидрогеназа, ЕД Более 300 Менее 200
М-ацетил-р-А-глюкозаминидаза Более 300 Менее 10 '
Ревматоидный фактор +
Примечание: рагоциты — нейтрофилы, в цитоплазме которых содержатся включения — РФ (иммунокомплексы 1^0, 1вМ, С1), по форме рагоциты напоминают тутовую ягоду.

Программа обследования

1. Клиническое обследование (анамнез, характер боли в суставах и утренней скованности, исследование формы суставов, объема движений в них, температуры кожи над суставами).

2. ОА крови, мочи.

3. БАК: общий белок и белковые фракции, фибриноген, фибрин, сиаловые кислоты, гаптоглобин, СРП, серомукоид, проба Фильчагина Трейдинга.

4. РФ, В-и Т-лимфоциты, субпопуляции Т-лимфоцитов, РБТЛ, иммуноглобулины.

5. Исследование синовиальной жидкости.

6. Рентгенография суставов.

Примеры формулировки диагноза

1. Ревматоидный артрит: полиартрит, серопозитивный, медленно прогрессирующее течение, активность II степени,

II рентгенологическая стадия, ФН И.

2. Ревматоидный артрит: олигоартрит, серопозитивный, медленно прогрессирующее течение, активность II степени, II рентгено­логическая стадия, ФН II.

<< | >>
Источник: Окороков А. Н.. Диагностика болезней внутренних органов: Т. 2. Диагностика ревматических и системных заболеваний соединительной тка­ни. Диагностика эндокринных заболеваний. 2000

Еще по теме РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ:

  1. РЕВМАТОИДНЬІЙ АРТРИТ
  2. Ювенильный ревматоидный артрит
  3. Ювенильный ревматоидный артрит
  4. Ревматоидный артрит (шифры ? 05; ? 06; ? 08)
  5. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
  6. 8.3. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
  7. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
  8. 21.4. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
  9. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
  10. ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ